对抗皮肤衰老：从基础研究到临床应用的方法

科技 2024-08-24 09:01 上海

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翻译｜Saffy

编辑｜木朵

摘

要

作为暴露在外部环境中的身体体积最大的器官，皮肤同时受到内在和外在衰老因素的影响。皮肤衰老的特征是皱纹、失去弹性、松弛和皮肤粗糙。这种衰老过程伴随着皮肤细胞的表型变化以及胶原蛋白和弹性蛋白等细胞外基质成分的结构和功能变化。在这篇综述中，研究人员总结了皮肤衰老的这些变化、导致这些变化的分子机制的研究进展，以及旨在预防或逆转皮肤衰老的治疗策略。

关键词：皮肤衰老、内在衰老、外在衰老、细胞外基质、治疗策略

引言

皮肤是将身体与外部环境隔离开来的屏障。除了保护身体免受水分流失和微生物感染外，它还具有重要的美容作用。年轻美丽的外表可能对人们的社会行为和生殖状况产生积极影响。

然而，器官的衰老从出生时就已经开始，皮肤也不例外。作为身体体积最大的器官，皮肤在衰老时会显示出明显的衰老迹象。因此，对于许多人，尤其是女性来说，有相当大一部分日常开支用在化妆品和药品上，试图预防或者逆转皮肤衰老。这一巨大的需求不断推动着皮肤衰老及其治疗的研究。

皮肤衰老是由内在和外在因素引起的。内在衰老是一个不可避免的生理过程，会导致皮肤变薄、干燥、细纹和逐渐的皮肤萎缩，而外在衰老则是由空气污染、吸烟、营养不良和日晒等外部环境因素引起的，导致粗纹、弹性丧失、松弛和皮肤粗糙。值得注意的是，长期暴露在太阳紫外线（UV）辐射下是皮肤外在衰老的主要因素，被称为光老化。在这篇综述中，研究人员将总结皮肤衰老过程中的变化、导致这些变化的分子机制的研究进展以及治疗策略。

皮肤衰老的变化

皮肤直接暴露在空气中，不仅会受到内在衰老的影响，还会受到外在衰老的叠加。这些衰老过程伴随着皮肤细胞的表型变化以及细胞外基质成分的结构和功能变化，如胶原蛋白、弹性蛋白和蛋白多糖，这些成分分别为皮肤提供抗拉强度、弹性和水合作用。

内在衰老的变化

内在皮肤衰老是一个生理变化的过程。例如，光保护区域的衰老，上臂内侧，主要是由于内在的遗传或代谢因素，而暴露的皮肤区域还受到外在因素的影响，尤其是太阳紫外线辐射。

对于内在衰老的皮肤，最显著的病理变化发生在基底细胞层。研究发现，随着年龄的增长，基底层细胞的增殖减少。表皮变薄，真皮和表皮之间的接触表面积减少，导致表皮营养供应的交换表面变小，进一步削弱了基底细胞增殖的能力。包括角质形成细胞、成纤维细胞和黑素细胞在内的细胞增殖能力降低的过程称为细胞衰老。在来自不同年龄的人类供体的皮肤样本中，皮肤成纤维细胞和表皮角质形成细胞中衰老标志物β-半乳糖苷酶的表达呈年龄依赖性增加，表明衰老的皮肤含有更多的衰老细胞。

此外，与光保护的年轻皮肤相比，光保护的衰老皮肤的真皮不仅显示出更少的肥大细胞和成纤维细胞，而且还显示出稀疏的胶原纤维和弹性纤维。据报道，内在衰老的人类皮肤中I型前胶原的产生减少，可能是因为TGF-β/Smad信号及其下游结缔组织生长因子的下调，结缔组织生长因素被认为是胶原蛋白表达的调节因子。此外，有证据表明，在内在衰老的皮肤中，不仅包括弹性蛋白、原纤维蛋白和胶原蛋白在内的纤维细胞外基质成分会退化，低聚糖也会退化，进而影响皮肤保持结合水的能力。

外在衰老的变化

早在1969年，就有人提出，除了内在因素外，日晒也会导致皮肤衰老。暴露于紫外线辐射是皮肤外在衰老的主要因素；它约占面部衰老的80%。与内在衰老皮肤中较薄的表皮相比，紫外线辐射的表皮增厚。角质层作为表皮的最外层，由于角质细胞桥粒降解失败，角质层大多受到影响并增厚。角质层中分化标志物外皮蛋白的表达增加，这与紫外线照射损害表皮角质形成细胞分化过程是一致的。在基底细胞中，与细胞外基质蛋白相互作用并被视为表皮干细胞标志物之一的细胞表面蛋白β1整合素的表达大大降低，表明衰老基底角质形成细胞的增殖也受到损害。

紫外线照射皮肤区域角质形成细胞中VII型胶原的表达降低。VII型胶原蛋白是真皮-表皮交界处的锚定纤维。由于真皮和表皮之间的连接减弱，就此导致皱纹生成。研究发现，皮肤中I型胶原蛋白在光老化过程中会减少，这是由于胶原蛋白降解增加导致的。各种基质金属蛋白酶（MMPs）、丝氨酸蛋白酶和其他蛋白酶参与了这种降解活性。

对于光老化的皮肤，一个显著的特征是真皮深处异常弹性组织的积聚，这是一种称为日光弹性病的病理表型。紫外线照射使弹性蛋白的表达提高了4倍，然后发生弹性溶解，其特征是上述蛋白酶切割弹性纤维，导致截断的弹性纤维严重沉积。已知MMP-2、MMP-3、MMP-7、MMP-9、MMP-12、中性粒细胞丝氨酸蛋白酶组织蛋白酶G和人类白细胞弹性蛋白酶会分解弹性蛋白。最近的研究发现，光老化使原弹性蛋白分子的N端和中心部分更容易被酶切割，从而加速了弹性蛋白与年龄相关的降解。

此外，微血管的功能随着衰老而减弱。这是由内皮细胞功能障碍引起的，包括血管生成能力降低、粘附分子表达异常和血管舒张功能受损。

皮肤衰老的分子机制

目前研究人员提出了不同的模型来解释皮肤衰老的分子基础，包括细胞衰老理论、细胞DNA修复能力下降和端粒丢失、核外线粒体DNA点突变、氧化应激、染色体异常频率增加、单基因突变、糖减少、慢性炎症等。一些科学家提出，大多数影响是由外在因素引起的，只有3%的衰老因素是内因。在这里，研究人员主要强调皮肤衰老分子机制研究的重要模型和进展。

氧化应激

人们认为活性氧（ROS）在内在衰老和光老化的皮肤细胞外基质改变中起着关键作用。ROS可以从不同的来源生成，包括线粒体电子传递链、过氧化物酶体和内质网（ER）定位蛋白、芬顿反应以及环氧化酶、脂肪氧化酶、黄嘌呤氧化酶和烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶等酶。在没有配体的常见条件下，细胞表面受体酪氨酸激酶（RTK）的活性被受体蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTPs）抑制，RPTPs使RTK去磷酸化（图1A）。然而，在紫外线辐射下，细胞发色团吸收能量并被激发，生成氧化产物和ROS。ROS通过与RPTPs催化位点的半胱氨酸结合来抑制RPTPs的活性，提高磷酸化RTK的水平并触发下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）和随后的核因子kB（NF-kB）和转录因子的激活蛋白-1(AP-1)。活化的NF-kB和AP-1抑制胶原蛋白的产生并增加MMP基因的转录，导致光老化皮肤中胶原蛋白含量的降低（图1B）。值得注意的是，最近发现核因子NF-kB在内在衰老和光老化中能够被雷帕霉素复合物2/Akt/IkB激酶α（mTORC2/Akt/IKKa）通路的哺乳动物靶点激活。

图1. 活性氧（ROS）在皮肤衰老中的分子机制。（A）在没有配体的常见条件下，细胞表面受体酪氨酸激酶（RTK）的活性受到受体蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTPs）的抑制，RPTPs使RTK脱磷并保持低水平的信号传导，产生正常量的胶原蛋白和基质金属蛋白酶（MMPs）。（B）紫外线照射下会产生ROS，ROS通过与RPTP的催化位点结合来抑制RPTP的活性，提高磷酸化RTK的水平，并触发下游信号通路，包括丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）的激活以及随后的核因子kB（NF-kB）和转录因子激活蛋白-1（AP-1）。NF-kB和AP-1增加MMP基因转录，AP-1下调转化生长因子β（TGF-β）II型受体的表达，导致转录因子Smads的磷酸化减少，随后抑制胶原蛋白的产生。因此，光老化皮肤中的总胶原蛋白含量降低。抗氧化剂可以中和ROS，防止其与RPTPs结合，并将信号恢复到正常水平。该图改编自Rittie和Fisher以及Kammeyer和Luiten。

令人惊讶的是，其他研究发现，尽管秀丽隐杆线虫的nuo-6和isp-1突变体Mclk1鼠或长寿裸鼹鼠的线粒体超氧化物水平和氧化损伤明显高于对照组，但这些个体的寿命延长，衰老迹象减少，至少在秀丽隐杆虫中，抗氧化治疗可以抑制衰老迹象。这些发现与衰老的氧化应激理论不一致，研究人员认为需要其他机制来解释这些现象。

DNA损伤

持续暴露在紫外线辐射下会增加DNA损伤和突变，导致过早衰老或致癌。当DNA吸收UV-B的光子时，核苷酸发生结构重排，导致DNA链缺陷。DNA损伤可以在较小的物种中通过光解酶去除损伤来修复，但高等哺乳动物和人类细胞没有这种酶。它由核苷酸切除修复途径提供。一旦该途径中的蛋白质缺乏，DNA损伤和皮肤过早衰老就会发生。许多研究提供了一致的证据，表明使用防晒霜可防止体内DNA损伤，保护皮肤免受鳞状细胞癌和黑色素瘤的侵害，这进一步证明了紫外线辐射对DNA链破坏作用的另一个方面。目前已有综述对DNA损伤机制进行了详细描述。

端粒缩短

端粒是重复的核苷酸序列，可以保护染色体末端免受降解和异常重组。它们随着每次细胞分裂而变短，最终导致细胞衰老和细胞分裂数量有限。端粒酶是一种在末端增加端粒重复以防止端粒变短的酶。端粒酶缺陷小鼠表现出端粒缩短加速，导致组织再生缺陷。此外，端粒短的表皮干细胞的增殖能力受到抑制，而端粒极短的小鼠中端粒酶的重新引入足以纠正表皮干细胞缺陷。紫外线辐射导致过量的ROS生成，导致端粒突变和进一步的细胞死亡或衰老。

MicroRNA（miRNA）调控

miRNA是一类保守的非编码RNA，与靶mRNA的非翻译区3'端结合，促进其降解和/或抑制其翻译。近年来，人们发现miRNA失调发生在细胞衰老和机体衰老中，并在其他地方进行了综述。

除了这些综述的发现外，据报道，miR-23a-3p通过靶向透明质酸合酶2（HAS2）导致细胞衰老。透明质酸（HA）是细胞外基质中的一种多糖。与年轻和非衰老的成纤维细胞相比，老化的（aged）和衰老的（senescent）成纤维细胞都表现出miR-23a-3p表达增加，分泌的HA量显著降低。非衰老成纤维细胞中miR-23a-3p的异位过表达导致HAS2介导的HA合成减少，衰老相关标志物上调，增殖减少。体内实验中，与年轻小鼠相比，老年小鼠皮肤中的miR-23a-3p上调，HAS2下调。此外，最近的研究发现，miR-126是内皮细胞中已知的保护血管和诱导新生血管形成的最丰富的miRNA，在老年人皮肤间质液中显著下调，这与毛细血管结构的数量和功能随着年龄的增长而减少的表现一致。然而，详细的分子机制需要进一步研究。

晚期糖基化终末产物积累

晚期糖基化终末（AGE）产物是由一种称为糖化的非酶促过程形成的，在此过程中，蛋白质、脂质或核酸与葡萄糖或果糖等糖分子共价结合，导致靶分子的正常功能受到抑制。这与正常的糖基化截然不同，正常的糖基化在酶的介导下发生在特定的位点，是靶分子发挥其功能所必需的。糖化参与内在和外在衰老。真皮基质和细胞骨架中的长寿命蛋白质特别容易受到糖化的影响，导致组织硬化和弹性降低。在细胞外蛋白中，糖化弹性蛋白纤维异常聚集，并与日光性弹性纤维病皮肤中的溶菌酶异常作用，但不与防晒部位发生作用，表明糖化参与了光老化。然而，糖化胶原蛋白对MMP降解具有高度抗性，因此会随着年龄的增长而积累。这在功能性胶原蛋白降解增加的情况下进一步加剧，并减少了上述胶原蛋白的产生。研究发现，在老年人面部皮肤成纤维细胞中，中间丝成分波形蛋白是NE（羧甲基）赖氨酸糖化的主要细胞内靶点，其修饰导致波形蛋白严格重新分布成核周聚集体，同时细胞收缩能力丧失。此外，近期研究发现，在暴露在阳光下的老年人皮肤中，乙二醛酶2（对AGEs的有害前体进行解毒）的表达显著降低，导致糖化蛋白的大量积累。

值得注意的是，AGEs还可以通过结合细胞表面受体即AGEs受体来激活信号通路，如MAPKs、NF-kB、细胞外信号调节激酶和磷脂酰肌醇-3-激酶。

基因突变

一些研究人员揭示了基因突变引起的早衰综合征，如哈钦森-吉尔福德早衰综合症（HGPS）、沃纳综合征、Rothmund-Thomson综合征、科凯恩综合征、共济失调毛细血管扩张症和唐氏综合征。基因突变遗传且导致早衰，这是一种过早衰老的类型，通常表现为加速皮肤衰老的表型，包括皮肤萎缩和硬化、斑秃、脱发、头发变薄和变白，例如，HGPS是由基因LMNA54的突变引起的，LMNA54会产生孕激素，这是种突变蛋白，会损害许多重要的细胞过程。目前有许多研究正试图了解衰老过程中的遗传变异。2014年和2017年，不同的研究小组分别在白种人和中国汉族人群中发现了与皮肤衰老相关的单核苷酸多态性。

炎性衰老

慢性、低度炎症状态也被认为是衰老过程的主要特征。这种现象被称为“炎性衰老”。炎性衰老在与年龄相关的疾病的发生和发展中起着重要作用，如II型糖尿病、阿尔茨海默病、心血管疾病、虚弱、少肌症、骨质疏松症和皮肤衰老。为了解释它在皮肤中的发生现象，基于前期数据在2014年提出了一个模型。简单来说，紫外线辐射会在表皮细胞中引起氧化应激，导致细胞受损，脂质被氧化。受损细胞和氧化脂质上的氧化特异性表位被补体系统识别并引起炎症，导致巨噬细胞渗透和激活，以清除受损细胞和氧化物脂质。活化的巨噬细胞释放MMPs以降解细胞外基质（图2A）。反复的紫外线辐射会过度激活补体系统，导致其沉积的真皮-表皮交界处受损，巨噬细胞被氧化脂质负担过重。过度负荷的巨噬细胞释放促炎细胞因子和ROS，前者会引起慢性炎症和真皮的长期损伤，而后者会引发氧化应激诱导的真皮细胞外基质损伤（图2B）。然而，该模型的许多细节还需要进一步验证。

图2. 一种用于解释皮肤炎性衰老机制的模型。（A）紫外线（UV）辐射在表皮细胞中诱导氧化应激，导致细胞受损，脂质被氧化。受损细胞和氧化脂质上的氧化特异性表位激活补体系统并引起炎症，导致巨噬细胞的浸润和激活。活化的巨噬细胞释放基质金属蛋白酶（MMPs）以降解细胞外基质。（B）反复的紫外线辐射过度激活补体系统，导致其沉积的真皮-表皮交界处受损，巨噬细胞被氧化脂质超载。过度负荷的巨噬细胞释放促炎细胞因子和活性氧（ROS），前者会引起慢性炎症和对真皮的长期损伤，而后者则会引发氧化应激诱导的对真皮细胞外基质的损伤。此示意图改编自Zhuang和Lyga。

皮肤衰老治疗

抗氧化剂

抗氧化剂作为还原剂可以通过中和已经形成的ROS来缓解皮肤衰老。ROS激活MAPK通路，从而增加降解胶原蛋白的MMP产生。这可以通过抗氧化剂（图1B）来预防，如维生素C和维生素E，或抗氧化酶，如超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶和辅酶Q10。一些植物也可以用作天然抗氧化剂，如绿茶和芦荟。最近的一个例子是，表没食子儿茶素没食子酸酯(EGCG)是绿茶中的一种儿茶素，在衰老小鼠模型中通过表皮生长因子受体（EGFR）通路预防皮肤衰老，导致皮肤结构比对照组更好。此外，抗氧化剂谷胱甘肽的前体N-乙酰半胱氨酸似乎在治疗血管和非血管神经系统疾病以及对抗与年龄相关的组织再生衰退方面有效，表明其在皮肤抗衰老方面的应用前景广阔。

然而，值得注意的是，一些研究人员认为抗氧化剂补充剂对慢性疾病没有预防作用，过量补充β-胡萝卜素和维生素A和E可能会产生有害的副作用，特别是在营养良好的人群中，抗氧化剂的最佳来源似乎来自我们的饮食，而不是药片或片剂中的抗氧化剂补充剂。之前的一项研究发现，EGCG通过还原机制在人类肺和皮肤正常细胞中诱导了显著的死亡和DNA损伤。抗氧化治疗的目的是恢复氧稳态，而不是完全消除所有氧化剂，因为它们具有生理功能。因此，对于抗氧化剂的必要临床应用，医生在开处方前应评估患者的状况。完全灭活所有ROS是不可取的，只有当ROS水平降低到健康细胞的水平时，抗氧化治疗可能对衰老（包括皮肤衰老）有益。

干细胞疗法

干细胞移植是治疗皮肤衰老的一种有前景的疗法。脂肪组织移植除了增加皮肤体积外，还可以改善受体部位的皮肤质量。进一步的实验表明，脂肪源性干细胞（ADSCs）有助于衰老过程中皮肤的再生。在最近的临床试验中，自体脂肪移植可以使衰老的皮肤恢复活力，并增加平均年龄为50岁的接受者的眼周和口周皮肤体积。数据显示，ADSCs产生一系列生长因子，如血管内皮生长因子（VEGF）、碱性成纤维细胞生长因子（bFGF）、转化生长因子（TGF）-β1、TGF-β2、肝细胞生长因子、角质形成细胞生长因子和血小板衍生生长因子AA，以及胎盘生长因子，提醒我们ADSCs可能通过这些分泌物影响周围的皮肤细胞。脂肪移植后，ADSC似乎也可能转分化为表达上皮干细胞标志物p63的上皮干细胞。这项工作为理解脂肪移植物如何使上覆皮肤恢复活力提供了线索。

维甲酸

维甲酸在化学上与维生素A相似，视黄醇是第一个批准临床使用的维甲酸。局部应用维甲酸可以抑制AP-1，从而抑制MMPs的表达，防止胶原蛋白的降解。可以观察到表皮厚度和锚定纤维增加，局部应用维甲酸也可能对内在衰老的皮肤有益。

激素替代疗法

除了用于治疗更年期引起的症状外，激素替代疗法（HRT）还用于减缓皮肤衰老过程。HRT可以改善皮肤厚度、胶原蛋白含量和弹性，并增强水合作用。然而，有研究表明，激素替代疗法会增加患癌风险。

端粒修饰

尽管端粒酶激活似乎是逆转皮肤衰老的理想方法，而且皮肤成纤维细胞和角蛋白细胞中端粒酶逆转录酶（TERT）的高水平表达确实会显著增强增殖能力，但与此同时，表皮癌变的风险也在增加。因此，需要进一步的研究来评估端粒延长引起的增殖增强的安全性。

饮食限制

因为从技术上讲，将糖化蛋白质逆转到其原始状态仍然不可行，目前的主要策略仍然是预防蛋白质糖化。但问题是，饮食不仅提供葡萄糖和果糖等糖，还提供预先形成的AGEs，后者在烧烤、油炸或烤制的食物中含量很高，但在煮沸和蒸煮等水基烹饪制备的食物中的含量很低。因此，用水煮熟的低糖食物会减少预先形成的外源性AGEs的摄入和生理糖化蛋白的内源性产生。寻找具有去糖功能的药物在未来将是一个突破性发现。

一些科学家认为，一些烹饪草药和香料，如肉桂、丁香、牛至和多香果，可以抑制果糖诱导的糖化，一些化合物，包括姜、大蒜、α-硫辛酸、肉碱、牛磺酸、肌肽、黄酮类化合物（如绿茶儿茶素）、苯硫胺素、α-生育酚、烟酰胺、吡哆醛、亚硒酸钠、硒酵母、核黄素、锌和锰，也参与抑制AGE的形成。需要更多的研究来进一步验证这些发现并揭示其抑制机制。

抗早衰策略

目前，靶向HGPS的疗法大多被研究。由于突变蛋白孕激素中的法尼烷基被认为是主要的有害和有毒成分，因此最初的疗法旨在抑制法尼基化过程。在一项为期2年的临床试验中，法尼基转移酶抑制剂洛那法尼治疗25名HGPS患者，改善了血管僵硬、骨结构和听力状态。另一种使用2种化合物他汀类和氨基双膦酸盐组合的策略有效地抑制了孕激素和前白蛋白A的法尼酰化和香叶基香叶基化，并显著改善了Zmpste24缺陷型早衰小鼠模型的衰老表型，包括生长迟缓、体重减轻、脂肪营养不良、脱发和骨缺损。使用该疗法的临床试验正在进行，结果尚未公布。近期一项临床试验将洛那法尼与异戊二烯化抑制剂普伐他汀和唑来膦酸联合用药治疗37名HGPS患者，结果显示了额外的骨密度益处，但没有额外的心血管益处。

近年来，还提出了非靶向法尼基的其他替代疗法。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路抑制剂雷帕霉素处理HGPS成纤维细胞，通过巨噬自噬相关通路增加孕激素清除率，逆转过早衰老和分叶状核。之后，还发现抗氧化剂萝卜硫素通过自噬增强孕激素清除，并逆转HGPS的细胞标志。此外，发现一种名为重塑蛋白的小分子可以改善HGPS细胞的核结构，减少DNA损伤，逆转细胞增殖缺陷。最近，在高通量筛选中，维甲酸被鉴定为一类新型化合物，可以逆转HGPS患者皮肤成纤维细胞的衰老表型。

对于HGPS患者来说，延长寿命是首要任务。这就是为什么本文提到的大多数研究不是专门针对皮肤的原因。然而，这项工作为未来的研究提供了可能的线索。

抗炎性衰老

鉴于皮肤炎症的机制尚未被彻底理解，在开发靶向治疗方面进展甚微。Suh等人报告，使用紫外线吸收复合菌胞素样氨基酸（mycosporine-like amino acids, MAAs）治疗人成纤维细胞系抑制了环氧化酶-2（COX-2）基因的表达，这种表达在皮肤炎症反应中通常会增加。此外，皮肤衰老相关蛋白弹性蛋白和前胶原C-蛋白酶增强剂的表达在紫外线照射后受到强烈抑制，但在MAAs治疗后恢复到正常水平，与对照组一样，它们是调节皮肤胶原沉积中前胶原加工的重要决定因素。此外，还有其他报道的抗炎添加剂，如维生素A、C、D和E、绿茶等。

值得注意的是，尽管一些治疗方法可能有助于缓解皮肤衰老，但预防外源性衰老仍然是最好的方法，因为皮肤皱纹主要是由皮肤真皮部分的变化形成的，尽管开发了不同的递送方法，但局部治疗中的抗衰老制剂仍然难以渗透到真皮深层。

结论

皮肤衰老的不可逆转与人们对外表永远年轻的渴望之间存在矛盾。从古代到现代，人们做出了许多努力，试图了解皮肤衰老的真相，预防甚至逆转衰老过程。本文总结了内在和外在衰老皮肤的结构变化、解释这些表型的主要分子机制以及治疗研究的进展。皮肤衰老似乎是由不同机制的综合作用引起的，很难建立一个将不同模型联系在一起的综合理论。皮肤衰老分子机制的模糊性以及观点的争议阻碍了靶向治疗的进展，尽管一些治疗尝试已被证明是有效的。随着人们对化妆品需求的增加，应该继续进行更多的研究，以充分阐明皮肤衰老过程中恶化变化的分子基础。

文章链接：

https://doi.org/10.1177/0963689717725755

封面来源：

https://www.luzdoc.com/?p=4824

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