直播回顾|GLP-1 RA项目的医学监查要点与常见问题分析

健康   2024-09-20 17:24   北京  

随着社会快速发展,越来越大的工作压力、不健康的饮食和生活习惯,使得肥胖和糖尿病越来越常见,已成为全球性医疗问题和社会问题。肥胖是冠心病、高血压、高脂血症、糖尿病、脑血管意外、骨关节炎、睡眠呼吸暂停等疾病的高危因素,并且还与某些癌症的高发有关。对糖尿病来说,并发症是影响生活质量和生存的最重要因素。


GLP‐1受体广泛表达于胰岛、肾脏、肺、心脏以及周围和中枢神经系统的多个区域,因此,GLP‐1可以在人体多个区域产生生理作用。例如降低食欲、增加β细胞增殖及存活、增加胰岛素分泌和胰岛素的合成;减少细胞凋亡及胰高糖素的分泌、减少肝脏糖异生。因此,GLP‐1受体激动剂在糖尿病控制和减重方面有很好的应用前景。

在GLP‐1受体激动剂项目医学监查中,有什么特别的医学监查要点呢?

01

入组审核阶段

减重项目的入排标准,相比糖尿病项目要简单,所以我们用糖尿病项目举例说明,入组审核阶段的难点、限速点以及遇到问题时如何解决。糖尿病项目入组筛选失败的常见原因有,糖尿病诊疗资料收集不全、糖化血红蛋白或空腹血糖不达标、其他实验室检查(甘油三酯、肝功、肾小球滤过率)异常、甲状腺功能异常、视网膜病变、心电图QTc>450ms、传染病免疫学异常等。这就提示我们在方案设计入排标准时要把控好,针对不同试验阶段给出相应的调整。比如,主要评估是受试者安全性评估,入组人数少,标准严苛不太影响入组速度,当主要评估为疗效评估时,有些指标在不影响受试者安全及疗效评估时,我们可以适当放宽。

02

监查要点是方案偏离

方案偏离主要是漏、错、多三种情况。既往GLP‐1RA项目项目常见的PD分类中缺失、超窗是占比最高的(尤其是漏测指尖血糖的),其次是未按照方案要求使用试验药物(漏用、多用研究药物及伴随药物)、使用禁止的合并用药、生物样本采集和处理的偏离,这些分类中,影响受试者安全与权益、影响受试者继续参加试验的意愿、影响数据质量与完整性、需要在临床总结报告中报告的,均会判定为严重方案偏离,其他的为轻微方案偏离。出现了方案偏离,我们要查找根本原因,根据不同情况制定实施计划:比如与PM沟通,对受试者进行宣教、对研究者进行方案及操作指南等培训,必要时进行方案修订。按伦理委员会时限定期上报,及时跟进伦理委员会意见并进行后续工作。采取措施直至问题解决,必要时对责任方进行培训,预防再次出现偏离。

03

数据审核

审核过程中,我们发现AE记录和临床意义判定质疑率非常高,所以在项目执行前,我们需要对AE记录原则和临床意义判定相关知识进行培训。其中,不同试验方案对AE发生时间的界定可能不同。有的研究是以AE的“疾病诊断时间”为准,但是以“出现症状的时间”作为AE开始时间的更多见。在研究开始前,要与申办者沟通,确保了解申办者的判断标准。从安全性评价的保守原则出发,以“出现症状的时间”作为开始时间更不易遗漏安全性信息或低估安全隐患。另外,AE严重程度发生变化时,是否分段记录也需要提前规定和培训。

对于临床意义判定问题,最多见的是实验室检查值的临床意义判定,还有就是与AE的关系。“异常值”是指检测值超出了实验室的正常值范围。检测的结果是否有临床意义,研究者应结合其他化验、检测结果综合考虑。实验室检查结果临床有意义,并不一定是AE,如果某项化验值是试验方案设计的有效性观察指标,就不需要报AE。

举个例子:在一个I期健康人(GLP-1受体激动剂)试验项目,受试者接受药物注射后,其中2例受试者出现了明显的体重下降,记录了“体重降低”AE。体重下降是GLP-1的药效学指标,方案最初没有规定“药效学指标是否需要记录AE”,所以当出现这种情况时,我们要和主研进行沟通,主研考虑“体重降低”属于药效学指标,在II/III期试验中,I期的药效学指标很大可能会成为疗效指标,所以需要更新研究方案,并在方案中明确规定“体重降低属于药效学指标,不用记录AE”。建议研究方案事先规定好“药效学指标是否需要记录AE”,若未做明确规定,请主要研究者斟酌是否需要更新方案或采取其他不更新方案的方式,且有说明性文件,用来解释不记录AE。否则,仍建议记录AE,在II/III期试验中,I期的药效学指标很大可能会成为疗效指标(疗效指标不用记录AE),但在I期记录了也没有大的影响。

04

关注特定的不良事件

GLP-1受体激动剂既往项目中最常见的不良反应是:恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。这些胃肠道反应大多发生于起始治疗的 4 周内,8 周后发生率明显降低或逐渐消失。但GLP-1RA 项目需要特别警惕胰腺炎的发生。肥胖本身就可以增加胰腺炎的风险,有研究显示体重减轻能提高胰腺炎的发病率。当受试者出现了腹痛、腹胀、恶心呕吐时,一定要警惕胰腺炎。淀粉酶、脂肪酶升高也是非常关注的问题。既往 GLP-1RA 类药物在临床研究中有报道略有增加胰酶水平,但与胰腺炎无关,目前研究认为是与 GLP-1RA 类药物刺激胰腺的蛋白合成有关。不伴有胰腺炎的脂肪酶升高和波动是很常见的。

在 T2DM 受试者中,GLP-1RA 与磺酰脲类药物联合应用时,发生低血糖的风险增加。当与胰岛素促泌素或胰岛素合用时,请考虑降低促泌素或胰岛素剂量,以降低低血糖风险。

05

GLP-1受体激动剂重项目中管理的难点

难点1是体重测量:

在减重项目中,体重下降是主要评估指标,体重测量结果因各式各样的原因会出现非常大的偏倚,所以我们要在项目执行前提前做好体重测量SOP,规范体重的测量方法,与方式,减少误差;


难点2是饮食、运动管理:

肥胖受试者一般食欲非常好,大多有不健康的饮食和生活方式,因体重过大,运动受限或减少,对项目的疗效评估非常不利,因此饮食运动的全程管理就非常重要,要加强宣教,最好有专职人员进行监督管理,增强受试者依从性给予适当的奖励;

难点3就是意外妊娠发生率高:

受试者在长期肥胖状态下,胰岛素抵抗、内分泌紊乱且合并其他疾病,不易受孕。自己不认为肥胖是疾病,避孕意识淡薄,当体重减轻、内分泌紊乱好转时,就大大增加妊娠风险,在我们目前还不确定GLP-1受体激动剂是否对胎儿有影响时,还要加强避孕宣教,降低风险。

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