邻近岁末，关于仿制药质量的话题竟然闹得沸沸扬扬。
先是有上海的政协委员提案需要控制集采通过一致性评价仿制药的质量风险，避免“血压不降，麻药不麻”等相关问题，近日，又有媒体发现，相关仿制药一致性评价公开试验信息中，竟然存在有品种出现了生物等效性数据雷同的大“乌龙”，虽然国家药监局以及相关企业均已出面澄清，但造成的影响已经巨大，恐怕短期内很难让公众重拾信心。
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在这样的热点舆论下，很多朋友禁不住要问，进行了近10年的仿制药一致性评价，还有必要吗？来说一下作为一个业内人士的个人观点：“当然很有必要，而且仍然应该继续下去！”
曾几何时，我们的仿制药没有一致性评价的要求，仿制药的品种同样也不少，而且很容易被批准通过，但在疗效和质量方面，也存在着巨大的差异性，这也是到现在仍然有很多人只认进口药，不认国产药的主要根源之一。
而即使是在国外，这样的现象也依然存在。简单举两个例子，根据美国FDA2018年的数据，以阿托伐他汀为例，早期美国仿制药的溶出度数据与原研药立普妥之间的差异性可达40%。在药物晶型方面，研究表明，在盐酸二甲双胍片的6种晶型中，只有B晶型具有理想溶出特性。某仿制药企因晶型转化不彻底，二甲双胍的溶出度从原研药的45分钟85%，而仿制药的数据则是60分钟仅52%。体外溶出都有如此大的差异，更不用说体内吸收和生物利用度的差异有多大了。根据仿制药一致性评价的要求，生产商所研制的仿制药，原料药晶型、粒度分布与参比制剂（原研药）的差异不得超过5%；溶出曲线也需基本相同，对于空腹与餐后BE试验均需达标，最大血药浓度以及曲线下面积的数据与原研的相似度应该达到85%到125%之间。在药品质量方面，加速试验6个月与长期试验中，关键质量属性（CQAs）不得超出参比制剂的±10%这样的一些要求，大大减少仿制药与原研药之间的质量和疗效差距，进一步保证了仿制药的疗效和安全性，是目前监管背景下，提升仿制药质量疗效的重要策略。仿制药由于是在原研基础上的“模仿”，因此开发成本相比原研药要低得多，因此，在大量上市后，基于市场需求来说，其价格也相对更低，能够惠及更多的需要用药而有需要讲求经济性的人群，因此，仿制药带来的药物经济性，也是我们要进一步推进仿制药一致性评价的关键因素。
虽然仿制药一致性评价对仿制药提出了更高的要求，不论是国内还是国外，都通过一致性评价大幅减少了仿制药与原研药之间的差距，但很多时候，一致性评价也存在自身的局限性。![]()
以固体制剂来说，由于检测方法的局限性，药品的溶出度方面，在不同的介质中，仿制药与原研药的溶出速率会有较大差异性，目前的溶出度检测方法，无法完全模拟人体的胃肠道环境，很难完全真实的对比原研药与仿制药之间的差异。例如雷贝拉唑钠肠溶片在pH6.8介质中溶出度达标，但人体十二指肠实际pH波动于4.5-7.0，有时候导致个体差异巨大。除此之外，仿制药与原研眼，所用辅料的种类虽然相同，但质量方面，以及有些情况下使用同类替代辅料的情况，也会影响药物的质量和疗效。例如某仿制药企使用替代崩解剂（羧甲淀粉钠代替交联聚维酮），虽溶出曲线吻合，但加速试验6个月后溶出度下降23%。![]()
在生物等效性评价方面，仿制药也很难做到与原研药完全一致。
生物等效性试验是仿制药一致性评价的关键内容，但这一试验方法也存在一定的局限性。
一方面是试验时间短、范围有限，生物等效性试验通常在小规模健康志愿者中开展，不考虑长期用药的耐受性和疗效一致性。
另一方面，则是不可忽视的个体体质（如代谢能力、吸收能力）可能导致原研药和仿制药在某些患者中的疗效差异，尤其在药物个性化治疗领域。
针对非口服制剂的适用性不足，注射剂、吸入剂等特殊剂型的仿制药，其疗效评估应该更多依赖复杂的临床试验，而非单纯的生物等效性测试。
例如，老年患者胃酸分泌减少，奥美拉唑肠溶片仿制药在健康人群BE达标，但实际患者血药浓度峰值（Cmax）却比原研药降低了40%。阿卡波糖片要求餐时服用，但90%的BE试验在空腹状态下进行，导致仿制药餐后药效波动度比原研药升高了3倍。这些问题，都导致了仿制药与原研药之间，仍然可能存在一定的质量和疗效方面的差异，这也是之后再仿制药一致性评价中需要亟待解决的一些技术问题。
虽然存在诸多局限性，但仿制药一致性评价的实施，对于能够保障研究数据真实可靠，实实在在进行仿制药研究的药企来说，符合一致性评价要求的仿制药，比之前尚未进行过一致性研究的仿制药，还是要靠谱得多。
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对于如何保证仿制药一致性评价的质量与疗效的问题，提出几点个人建议，与大家共享。
1. 进一步提高仿制药一致性评价技术要求和技术水平，能够进一步缩小差距。
例如，已经有采用仿生胃肠道模型（如TIM-1），可模拟不同pH环境下的药物释放，预测误差从传统方法的35%降至8%。而近红外光谱（NIR）实时监控压片过程，使片重差异从±5%优化至±1.5%，硬度波动降低60%。
2. 进一步提升辅料及包材的监管要求和质量标准
目前对于国产仿制药来说，虽然主成分相同，质量也接近，但在辅料选用方面，却很难选到高质量的辅料使用，或者是在获批一致性后，有些企业为了缩减成本，进一步变更辅料供应商，使用更低质低价的辅料，进一步影响了产品质量和疗效。
包装材料的影响也不容忽视，特别是直接接触药品的内包材，其质量可能会直接影响药物质量和疗效。例如滴眼液所用LDPE瓶，虽然基本材质相同，目前国内的滴眼瓶与国外进口药的滴眼瓶，存在明显的质量差异，在保证药液稳定性和安全性方面，也就存在了差异。
3. 加强上市后的有效监管
一致性评价更多关注的是仿制药首次上市前的质量评估，而对其长期生产过程中是否持续保持一致性仍缺乏有效监督。不少企业可能在通过一致性评价后，为减少成本而降低质量控制标准，从而影响患者体验，生产过程中，原辅料替代或工艺改变都会对成品质量和疗效造成潜在影响。
除此之外，缺乏统一规范的再评价机制，使药物上市后质量不达标的现象难以及时发现并纠正。
4. 合理控制药物成本
药品集采的实施，大幅降低了药物的用药成本，增加了药物的可及性，为广大患者带来的是切实的实惠。但药品价格的下调，应该有个度，能够让药企在保证产品质量的前提下，生产出低价高质，更具性价比的产品，而非是最后变成了为了降低成本，无视药品质量的药品占据主导。
因此，集采虽然是好政策，但还是需要我们进一步的优化成本与药物质量之间的平衡，让真正的质量优秀的仿制药，低价药进入医疗市场，占据主导。
