细胞机械转导在健康与疾病中的多面性:从分子机制到治疗靶点的全面解析

文摘   2024-09-23 13:45   北京  

本文由四川大学华西医院罗德毅、王坤杰团队联合发布在《Signal Transduction and Targeted Therapy》。

介绍

细胞机械转导是生物体中重要的生物过程。它最初是根据关于组织稳态机械负荷的沃尔夫定律进行研究的,并已扩展到组织和生物体的生长和发育。迄今为止,正在研究细胞机械转导的研究,以了解其多种机械线索对多种病理生理过程的影响,包括胚胎发育、组织修复和伤口愈合,神经再生,纤维化,肿瘤发生和癌症免疫治疗耐药性.。许多正在进行的研究都集中在机械提示诱导的组织稳态的机制和治疗靶点以及相应的疾病上。

机械提示相关病理生理过程的整体概述。

细胞机械转导的特点和机制

组织和器官中的细胞机械转导。

  1. 静水压力 (HP)

  • 在含有流体的组织和器官中普遍存在。

拉力、静水压力和剪切应力对不同单元类型的调节机制。

  • 生理静水压力有助于组织发育和修复,而病理静水压力则可能导致组织器官损伤。

  • 流体剪切应力 (FSS)

    • 主要存在于血管系统,影响血流与血管壁的相互作用。

    • 对抗炎和促炎反应具有调控作用。

  • 张力 (TF)

    • 在肌肉和关节活动中起重要作用,影响细胞行为和组织重塑。

  • ECM 刚度

    • ECM的刚度变化影响细胞的粘附、迁移、增殖和分化。

      ECM 刚度的细胞机械转导。

  • ECF 粘度

    • 对细胞迁移和基质机械转导有影响,高ECF粘度促进细胞扩散和迁移。

    机械信号传导中的关键效应器

    1. 压电通道 (Piezo channels)

    • Piezo1和Piezo2是响应机械刺激的离子通道,参与多种生理和病理过程。

  • 整合素 (Integrins)

    • 整合素作为细胞表面的受体,参与细胞与ECM的粘附和信号传导。

      整合素对机械刺激的反应机制。

  • YAP/TAZ

    • YAP和TAZ是转录共激活因子,通过与TEAD家族转录因子的相互作用调控基因表达。

    细胞机械转导中的信号通路

    1. RhoA/ROCK 信号通路

    • 调节细胞骨架重塑和细胞收缩力。

  • TGFβ/Smad 信号通路

    • 作为纤维化过程中的主要信号通路,涉及炎症、组织修复和肿瘤发生。

  • JAK/STAT 信号通路

    • 在细胞增殖、细胞转化、细胞凋亡、组织重塑、免疫调节和造血过程中发挥作用。

  • Wnt/β-catenin 信号通路

    • 在胚胎发育、细胞增殖、迁移、肿瘤发生和细胞存活中起着重要作用。

  • 其他信号通路

    • 包括表观遗传调控、Hedgehog信号通路、Hippo/YAP信号通路等。

    组织发育和修复中的细胞机械转导

    1. 胚胎发育中的机械转导

    • 机械刺激对胚胎形态发生和组织形成具有重要作用。

  • 皮肤修复中的机械转导

    • 机械刺激参与皮肤的自然修复和手术修复过程。

  • 神经系统再生中的机械转导

    • 机械线索影响神经发育、轴突生长和神经再生。

  • 血管生成和血管重塑中的机械转导

    • 机械刺激如ECM刚度、TF和FSS在血管新生和重塑中发挥作用。

    疾病中的机械转导

    1. 组织损伤和纤维化

    • 过度的机械刺激与组织损伤和纤维化过程相关,涉及多种细胞类型和信号通路。

      纤维化反应的示意图。

  • 癌细胞行为中的机械转导

    • 肿瘤微环境的机械特性影响癌细胞的生长、迁移、侵袭和转移。

      机械线索诱导肿瘤微环境中癌细胞行为的机制。

    结论和观点

    文章总结了细胞机械转导在生物体健康和疾病中的重要作用,并强调了未来研究需要更深入地理解机械线索与生物过程之间的相互作用,以便开发针对机械转导的治疗策略。

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