介绍：铁死亡是一种非凋亡的细胞死亡机制，其特征是铁依赖的膜脂过氧化。本文综述了铁死亡的细胞机制，包括执行和调控铁死亡的细胞机制，以及不同细胞器和代谢途径如何调节铁死亡敏感性。
铁死亡的一般机制。
铁死亡在质膜上的执行和调控
质膜破裂是导致细胞死亡的一个重要过程。在非凋亡性细胞死亡中，如坏死性凋亡和细胞焦亡，质膜通透性增加是关键步骤，涉及特定成孔蛋白如MLKL、gasdermin D和ninjurin 1。Ninjurin 1可能在某些细胞中铁死亡中起作用，但铁死亡的执行并不需要特定的成孔蛋白。铁死亡的执行和调节主要涉及控制质膜完整性的脂质机制。
铁死亡在质膜上执行：涉及多不饱和脂肪酸(PUFA)含量的磷脂的过氧化和脂质过氧化氢的形成。这些过氧化氢可以与铁反应生成高反应性的脂质自由基，导致细胞死亡。
抑制膜脂过氧化：通常由酶-代谢物系统持续活性抑制，以防止膜脂过氧化物积累至有毒水平。谷胱甘肽过氧化物酶4(GPX4)是防止脂质过氧化积累的关键酶。
质膜修复作为抗铁凋亡机制：质膜修复过程对抗铁死亡的终端执行。脂质过氧化可以触发细胞内Ca2+水平增加，从而招募ESCRT-III复合体到质膜进行局部膜修复。
质膜转运蛋白和酶对铁死亡的调节：质膜蛋白通过多种方式贡献铁死亡的执行和调节，包括产生活性氧(ROS)和介导铁或代谢物的运输。
细胞质中发生的铁死亡调节活动
特定细胞器在调节铁死亡中的作用
细胞器以复杂且有时相互冲突的方式影响铁死亡敏感性，如何协调这些作用以产生一致的影响是一个待解决的问题。下面介绍了不同细胞器对铁死亡调节的关键方面。
线粒体：通过多种方式调节铁死亡敏感性，包括形态变化、代谢活动、铁处理和应激响应。
线粒体中的铁死亡调控。
内质网(ER)：在脂质代谢中起重要作用，影响铁死亡敏感性，特别是通过脂质去饱和、磷脂合成和重塑。
内质网中的铁死亡调节。
脂滴：作为ER衍生的动态脂质储存细胞器，在铁死亡调节中具有上下文特异性作用。
脂质滴中的 PUFA 通量和封存。
过氧化物酶体：通过合成醚磷脂对铁死亡敏感性做出贡献。
高尔基体：在蛋白质和囊泡运输以及脂质代谢中发挥作用，可能通过影响内源性RTA代谢来增强铁死亡敏感性。
溶酶体：在铁代谢中起作用，调节铁的释放和储存，影响铁死亡敏感性。
细胞核：虽然在铁死亡中的作用不太清楚，但核膜的脂质过氧化可能与DNA损伤有关。
动态和空间分布的过程塑造铁死亡敏感性
脂质代谢：控制铁死亡敏感性，通过控制更易氧化与不易氧化脂质的丰度和定位。
铁死亡扩增机制：随着质膜脂过氧化的增加，可能会触发正反馈机制，加速这一过程。
铁死亡敏感性的反馈抑制：一些机制可能会抑制铁死亡，如通过释放含铁的外泌体来减少脂质过氧化。
细胞内运输：脂质过氧化对分泌途径的功能有深远影响，可能改变细胞对铁死亡的敏感性。
转录程序：不同的转录因子可以诱导基因表达程序，通过调节多个途径和细胞器的功能来调节铁死亡敏感性。
结论与观点
铁死亡调控的细胞图。
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