张薇玮 | 玻璃体切割手术联合地塞米松玻璃体腔植入剂治疗增生型糖尿病视网膜病变的疗效观察

邱奥望   俞灏   刘庆淮   张薇玮

南京医科大学第一附属医院眼科, 南京 210029

邱奥望与俞灏对本文有同等贡献

通信作者：张薇玮，Email：zhang_weiwei@njmu.edu.cn

引用本文：邱奥望, 俞灏, 刘庆淮, 等. 玻璃体切割手术联合地塞米松玻璃体腔植入剂治疗增生型糖尿病视网膜病变的疗效观察[J]. 中华眼底病杂志, 2024, 40(6): 415-420. DOI: 10.3760/cma.j.cn511434-20240105-00003.

目的    观察玻璃体切割手术（PPV）联合地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）治疗增生型糖尿病视网膜病变（PDR）的临床疗效。方法    前瞻性随机对照研究。2021年5月至2023年2月于南京医科大学第一附属医院眼科检查确诊的PDR患者57例79只眼纳入研究。患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、光相干断层扫描（OCT）检查。采用OCT仪测量黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）。随机将患者分为对照组、试验组，分别为27例35只眼、30例44只眼。患眼均行常规25G PPV、手术中全视网膜激光光凝治疗。手术完毕时，试验组给予玻璃体腔注射0.7 mg DEX。手术后1、4、12、24周采用手术前相同设备和方法行相关检查。按照DR严重程度评分（DRSS）对患眼手术后改善情况进行评估。两组间以及组内手术前后logMAR BCVA、CMT比较采用混合方差分析。结果    手术后1、4、12、24周时，两组患眼手术后不同时间点BCVA均较手术前有明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.001）。手术后不同时间，试验组患眼BCVA、CMT均显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与手术前CMT比较，试验组患眼手术后不时间点CMT均明显下降，差异有统计学意义（P＜0.05）；对照组患眼手术后1周，差异无统计学意义（P=0.315）；手术后4、12、24周， CMT降低，差异均有统计学意义（P＜0.05）。与手术前比较，手术后1、4、12、24周DRSS提升两阶以上者，试验组分别为20（45.45%，20/44）、26（59.10%，26/44）、32（72.73%，32/44）、31（70.45%， 31/44）只眼；对照组分别为15（42.86%，15/35）、15（42.86%，15/35）、16（45.71%，16/35）、 18（51.43%，18/35）只眼。对照组、试验组手术后不同时间DRSS较手术前提升两阶以上者比较，手术后1、 4、24周，差异无统计学意义（P=0.817、0.178、0.105）；手术后12周，差异有统计学意义（P=0.020）。结论    PPV联合手术中玻璃体腔注射DEX治疗PDR，能提高患者手术后视力，减轻手术后黄斑水肿，改善DR严重程度。

糖尿病视网膜病变（DR）是糖尿病患者最常见的微血管并发症之一。临床上根据是否出现视网膜新生血管将其分为轻、中、重度非增生型DR（NPDR）和增生型DR（PDR）。目前针对重度NPDR、PDR的核心治疗方案为全视网膜激光光凝（PRP），对于合并玻璃体积血、牵拉性视网膜脱离或黄斑前膜者则联合玻璃体切割手术（PPV）治疗[1]。但由于部分患者手术后黄斑水肿仍持续存在，成为视力预后不佳的主要因素[2-3]。有研究发现，DR不仅是视网膜微血管病变，也是一种慢性炎症反应的结果[4-5]。有文献报道，白细胞介素（IL）-1、IL-6、IL-8、细胞间黏附分子、趋化因子、肿瘤坏死因子、C反应蛋白等炎症因子参与了DR以及糖尿病黄斑水肿（DME）的发生和发展[3, 6-9]。文献报道，PPV或PRP治疗后，PDR患眼血管内皮生长因子（VEGF）水平下降，但房水中炎症因子水平依然较高[10-11]。目前玻璃体腔注射地塞米松玻璃体腔植入剂（DEX）是DME的一种重要治疗方法，可有效阻止VEGF以及炎症介质的产生[12-13]。目前国内PPV联合DEX治疗PDR的研究尚少。因此，我们通过前瞻性随机对照研究，对比观察PPV联合DEX与单纯PPV治疗DEX及DR的转归，希望为临床治疗提供更优选择。现将结果报道如下。

前瞻性随机对照研究。本研究经南京医科大学第一附属医院伦理委员会审核（批准号：2021-SR-283）；遵循《赫尔辛基宣言》原则；患者均获知情并签署书面知情同意书。

2021年5月至2023年2月于南京医科大学第一附属医院眼科检查确诊的PDR患者57例79只眼纳入本研究。其中，男性31例40只眼，女性26例39只眼；年龄40～70岁（表1）。纳入标准：（1）符合2型糖尿病诊断标准[14]，且研究期间血糖控制良好；（2）荧光素眼底血管造影（FFA）、B型超声、眼底彩色照相检查诊断为PDR，无明显牵拉性视网膜脱离；（3）光相干断层扫描（OCT）检查确诊为黄斑水肿；（4）无眼压过高过低或有青光眼家族史；（5）无其他眼部手术、外伤史；（6）6个月内未行抗VEGF药物治疗；（7）既往无玻璃体腔注射DEX、PRP治疗史；（8）无未控制的高血压、甲状腺功能亢进症等慢性全身性疾病史；（9）PPV中无需联合硅油或气体填充。排除标准：（1）严重白内障、明显黄斑前膜、大量黄斑前玻璃体积血等屈光间质严重混浊影响图像质量者；（2）黄斑裂孔、视网膜血管阻塞性疾病、年龄相关性黄斑变性、息肉样脉络膜血管病变、葡萄膜炎、眼底肿瘤等其他眼部疾病。

患眼均行最佳矫正视力（BCVA）、裂隙灯显微镜、眼底彩色照相、FFA、B型超声、OCT检查。BCVA检查采用国际标准小数视力表进行，记录时换算为最小分辨角对数（logMAR）视力。采用德国蔡司公司OCT仪对患眼黄斑区进行扫描，测量黄斑中心凹视网膜厚度（CMT）。由一名经验丰富的眼底病医生通过广角眼底图像，按照DR严重程度评分（DRSS）[15]对患眼DR程度及手术后改善情况进行评估。

随机将患者分为对照组、试验组，分别为27例35只眼、30例44只眼，对其进行DRSS评估。两组患者年龄、性别构成比、logMAR BCVA、CMT比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表1）。

患眼均行经睫状体平坦部三切口25G PPV。手术由同一名高年资眼底外科医生完成。行常规巩膜三通道，切除玻璃体，剥除纤维血管增生机化膜后，行PRP。手术完毕时，试验组给予玻璃体腔注射0.7 mg DEX。手术后抗生素滴眼液滴眼，并控制血糖，保持全身状况稳定。

手术后1、4、12、24周采用手术前相同设备和方法行相关检查。随访24周后，对照组中若仍有存在明显黄斑水肿的患眼，给予相应治疗；随访过程中若黄斑水肿显著加重，立即停止该眼随访，给予相应治疗。

采用SPSS23.0软件行统计学分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计数资料以百分比表示。计量资料比较采用t检验，计数资料比较采用χ2检验。两组间以及组内手术前后BCVA、CMT比较采用混合方差分析。两组间DRSS有两阶以上改善者百分率比较采用Fisher精确检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

组间比较：手术后1、4、12、24周时，试验组患眼logMAR BCVA显著优于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.001）（表2，图1）。组内比较：与手术前比较，两组患眼手术后不同时间点BCVA均有明显改善，差异均有统计学意义（P＜0.001）；两组患眼手术后1周与4周、4周与12周、12周与24周logMAR BCVA比较，除试验组1周与4周差异有统计学意义外（P=0.019），其余时间点差异均无统计学意义（对照组：P=0.475、0.054、0.443；试验组：P=0.225、0.056）。

图 1     对照组、试验组患眼手术后不同时间logMAR BCVA（n=35、44）　logMAR BCVA：最小分辨角对数最佳矫正视力；***P＜0.001

与手术前CMT比较，试验组患眼手术后不同时间点CMT均明显下降，差异有统计学意义（P=0.005、＜0.001、＜0.001、＜0.001）。对照组患眼手术后1周，差异无统计学意义（P=0.315）；手术后4、12、24周，CMT均降低，差异有统计学意义（P=0.007、＜0.001、＜0.001）。手术后1、4、12、24周，试验组患眼CMT较对照组更低，差异均有统计学意义（P＜0.05）（表3，图2）。组内手术后不同时间CMT比较：对照组手术后1周与4周、4周与12周、12周与24周，差异均无统计学意义（P=0.103、0.100、0.878）。试验组手术后1周与4周、4周与12周，差异有统计学意义（P=0.006、0.041）；手术后12周与24周，差异无统计学意义（P=0.384）。OCT检查结果显示，试验组患眼手术后视网膜强反射点面积相较手术前明显减少（图3）。

图 2     对照组、试验组患眼手术后不同时间CMT比较（n=35、44）　CMT：黄斑中心凹视网膜厚度；**P＜0.01，***P＜0.001

图 3     试验组患眼手术前后黄斑区光相干断层扫描像　3A示手术前；3B示图3A同眼手术后4周。与手术前比较，CMT降低，视网膜强反射点面积显著减少

与手术前比较，手术后1、4、12、24周DRSS提升两阶以上者，试验组分别为20（45.45%，20/44）、26（59.10%，26/44）、32（72.73%，32/44）、31（70.45%，31/44）只眼；对照组分别为15（42.86%，15/35）、15（42.86%，15/35）、16（45.71%，16/35）、18（51.43%，18/35）只眼。对照组、试验组手术后不同时间DRSS较手术前提升两阶以上者比较，手术后1、4、24周，差异无统计学意义（P=0.817、0.178、0.105）；手术后12周，差异有统计学意义（P=0.020）（图4）。

图 4     对照组、试验组患眼手术后不同时间DRSS较手术前提提升两阶以上者比较（n=35、44）　DRSS：糖尿病视网膜病变严重程度评分；*P＜0.05

手术后1周，试验组患眼中发生高眼压1只眼，眼压26 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），给予降眼压治疗后，眼压恢复正常。手术后24周出现轻度白内障2只眼。其余患眼随访期间均未出现高眼压或白内障明显加重等并发症。

 3   讨论  

目前临床上针对有手术指征的PDR，多采用PPV联合PRP治疗，然而PRP也会带来一些副作用，如视野缺损、黄斑水肿加重等[16]。虽然近年围手术期玻璃体腔注射抗VEGF药物治疗PDR的临床疗效已被证实，如能显著减少手术中出血，较少硅油填充率，部分提高手术后视力等[17-18]。但患者手术后黄斑水肿的持续存在仍然是视力预后不佳的主要因素[19]。尽管PDR患眼在围手术期行抗VEGF药物治疗能够降低PPV后玻璃体腔VEGF水平[20-21]，但PPV后患眼房水中炎性相关因子，如IL-6、IL-8、干扰素诱导蛋白10、单核细胞趋化蛋白-1仍然显著高于非PPV治疗眼，而VEGF低于非PPV治疗眼，提示PDR患眼PPV后炎症水平仍较高，可能是导致手术后黄斑水肿的原因[10]。此外，PPV本身带来的机械损伤和PRP带来的物理损伤均可导致炎症反应从而加重黄斑水肿[22-23]。

炎症因子在DR发展过程中贯穿始终，多种生物化学因素共同诱导炎症中间产物的生成，继而导致血视网膜屏障破坏，血管通透性增加，DR的加重以及黄斑水肿的出现[3-4, 6]。糖尿病患者肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、IL-6、IL-8、IL-1β显著上调，且其表达水平与DR严重程度相关[9]。作为临床有效的抗炎药物，地塞米松能够通过抑制VEGF、趋化因子、TNF-α、IL等延缓DR发展[24]。DEX已广泛用于治疗DME，并且能够降低眼内炎性因子水平[13, 25-26]。DEX作为新型眼内缓释剂，初始时药物剂量迅速达到峰值，随后进入维持剂量阶段，呈双相释放，维持3～6个月，注射后持续时间显著超过抗VEGF药物[13]。DEX的代谢能力在PPV治疗眼、非PPV治疗眼中不受影响，其药代动力学差异无统计学意义[27]。Iglicki等[28]发现，DEX能够显著改善PPV后出现的黄斑水肿，证明DEX在PPV治疗眼中依然能发挥出非PPV治疗眼眼内相同的功效。

本研究结果显示，手术后1周开始，试验组患眼BCVA、CMT均优于对照组，且随随访时间延长，试验组优势更加明显；手术后24周两组之间差距趋于稳定。此与DEX药代动力学表现一致。而患眼DRSS评分，即视网膜微动脉瘤、出血、新生血管等解剖学表现在手术后12周效果最佳。Iglicki等[29]长达24个月的队列研究也发现，DEX能够改善DR的严重程度，减缓DR进展。尽管糖皮质激素眼部使用有诱发白内障与高眼压等风险[30]，但DEX一般轻度升高眼压，多数高眼压患者的眼压小于30 mm Hg[31]。本研究结果与此一致，试验组手术后仅1只眼出现高眼压，且经过降眼压治疗后转归良好。

由于本研究随访时间较短、样本量较小，有关DEX增加高眼压、白内障的风险对于PDR疗效的影响仍无定论，需要延长观察时间、扩大样本量再进一步研究。此外，本研究未能对手术前后细胞因子等生物化学指标进行系统监测，也未将DEX与其联合抗VEGF药物治疗的效果进行对比，这类数据的缺失限制了我们对DEX在PDR治疗中作用机制的深入理解，及其相对于现行标准治疗方案的优劣评估。因此，未来研究应当将此类生物标志物的动态变化及其与不同治疗策略的相关性纳入研究框架，以期为优化PDR的个体化治疗决策提供更为科学的依据和指导。

参考文献略。