65岁以上的早期乳腺癌的治疗

文摘 2024-10-13 00:30 北京

乳腺癌被认为是成年期最普遍的癌症之一，近三分之一的新诊断病例发生在65岁以上的患者中。与年轻患者相比，老年患者由于长期暴露于雌激素刺激而倾向于发展更多的激素/雌激素阳性（ER+）肿瘤。这种有利的肿瘤生物学允许更好的结果，因为ER阳性（ER +）肿瘤相对于ER阴性肿瘤生长和扩散得更慢。尽管如此，对于接受早期（T1N0）和ER+乳腺癌肿块切除术的患者（65-70岁或以上），最佳辅助治疗是有争议的。预计预期寿命以及竞争性合并症、多药治疗和这些小尺寸 ER+ 肿瘤的行为对治疗肿瘤学家提出了挑战。

在最近对来自不同专业的 174 名肿瘤学提供者进行的全国调查中，体能状态影响了该特定人群的治疗建议，其中全身和放疗（RT）更多地推荐用于体能状态更好的患者。这表明，在日常实践中，无论临床试验结果如何，生物年龄和体能状态可能在治疗建议中发挥更大的作用。这并不奇怪，因为国际老年肿瘤学会（SIOG）认为这些患者在功能状态，认知能力，营养和心理困扰，社会支持或参与方面是一个异质的人群。此外，临床试验终点侧重于总生存期（OS）和无病生存期（DFS），这对于生活质量（QOL）和治疗耐受性更重要的老年患者来说意义不大。这些挑战使老年患者容易受到过度治疗或治疗不足的影响。过度治疗会刺激一连串QOL和经济负担的降低，而治疗不足和降级会导致更糟糕的肿瘤结果。

许多试验检查了低风险乳腺癌常规放疗（3-6周）的遗漏。值得注意的是，CALGB-9343和 PRIME-II15证实，在抗雌激素药物（如他莫昔芬（TAM））中加入常规放疗，将 10 年局部控制率（LC）分别从 90% 提高到 98% 和从 90.2% 提高到 99.1%，而（OS）或（DFS）没有任何改善。有趣的是，在CALGB-9343研究中，5年的结果表明，仅使用TAM的LC为96%，在10年时降至90%，而TAM加RT在5年和10年分别为99%和98%。这反映出，如果省略放疗，这些患者局部衰竭的风险每年增加 1%。其他试验纳入了年轻患者，使CALGB和PRIME II成为65岁及以上患者的开创性试验。因此，修辞的实际问题变成了谁会想要 6 周的每日 RT 以获得零 OS 增益，而 5 年的简单每日药丸可以提供全身肿瘤控制的所有好处？此外，对于 70 岁的老人，10 年时 90% 的 LC 率（未进行放疗）超过了每日放疗的负担及其潜在的心肺副作用。因此，仅推荐芳香酶抑制剂（AI），该抑制剂已被证明优于 TAM。

随着我们多年来建立证据并改进放疗技术，今天许多患有 T1N0 管腔-A 的患者（年龄超过 65 岁）被剥夺了通过现代放疗改善局部控制的途径。此外，这些试验没有按体能状态进行分层，并在1994-1999年间招募了患者，当时6周的放疗负担与今天完全不同。当时，图像引导技术，加速部分乳房照射（APBI），屏气技术和超低分割;所有这些概念尚未发展。尽管所有III期试验均建议在激素治疗中加放疗效果更好，但解释始终是可以省略放疗。今天，经过二十多年和放疗的重大进步，我们仍然应用CALGB-9343和PRIME-II结果，并为更多的患者提供了RT遗漏。

此外，目前正在进行的临床试验旨在使用先进的生物标志物，在CALGB-9343和PRIME-II概念的基础上省略RT。例如，IDEA试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02400190）正在检查癌型评分低的绝经后妇女（50-69岁）的放疗遗漏;鲁米纳试验检查 55 岁及以上早期管腔 A 和低 KI-67 女性的放疗遗漏，PRECISION（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02653755）是另一项研究使用 PAM-50 省略年轻女性（50-75 岁）放疗的试验。尽管这些试验是单臂试验，没有比较器，但它们反映了无论RT演变和AI耐受性和依从性如何，人们的心态都是省略RT。唯一有对照组的试验是DEBRA试验（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT04852887），其中50-70岁T1N0 ER+和癌型评分<18的女性被随机分配到放疗或无放疗，每个人都接受激素治疗。

有人可能会争辩说，我们过度选择患者，在没有明确原因的情况下完全省略放疗。是辐射的副作用吗？既然放疗被发现是有益的，我们应该努力提高其治疗的耐受性和便利性，而不是研究它的遗漏。与头对头相比，激素治疗是否更容易耐受和更有效？

对于老年患者，AI已被证明比TAM更有效。人工智能带来了沉重的心血管副作用、加速的骨质疏松症和肌肉骨骼无力的代价，导致依从性差。此外，相互竞争的合并症、老年心理学、其他人工智能副作用和多药治疗导致 QOL 不佳。过去二十年文献中的依从率令人惊讶地令人费解，5 年依从 < 20% 到 > 75% 不等，反映了由 QOL、多药和副作用耐受性支配的此类问题的动态变化性质。此外，密歇根放射肿瘤学质量联盟对 8，711 名患者进行研究的报告显示，与年轻患者相比，70 岁及以上的患者显着报告毒性、疲劳和乳房疼痛更少。这一发现对于常规分割和大分割RT都是相同的。相比之下，一项包括2，353名女性的国际调查显示，91%接受激素治疗的患者报告了肌肉骨骼的副作用和身体变化。这导致33%的受访者停止治疗，美国的停药率更高。有趣的是，与仅TAM的用户相比，AI管理与报告心血管，肌肉骨骼副作用和对药物成本的担忧的几率更高有关。当患者提出此类副作用和担忧时，31.5%的人感到被提供者解雇或最小化。这暗示与AI相比，RT在该患者群体中可以很好地耐受。事实上，另一项调查了130名中位年龄为74岁的患者的研究表明，66%的患者对AI有重大担忧，而39%的患者对RT表示担忧。此外，该研究中有57%的患者宁愿单独接受RT。

因此，初步的老年评估和关于这两种方法及其毒性的讨论将使患者能够设定对其QOL的期望。尽管NCCN和SIOG推荐了老年评估，但在日常肿瘤学实践中仍未得到很好的实施。这种多学科诊断过程有助于检测医学、社会心理和功能问题，从而指导QOL期望，并可能避免对该人群的治疗不足或过度治疗。尽管如此，老年患者可能会更加关注提供给他们的信息，并且更愿意参与有关其护理的决定，这需要提供所有信息。进行这种评估的时间和方法在以前的文章中已经作了很好的描述。单独推荐人工智能的一个关键部分是明确讨论对治疗和副作用监测的依从性。通过这些老年工具探索社会支持、功能地位和茁壮成长的能力等因素，可以帮助指导人工智能候选人资格。除了我们之前提到的副作用外，一些已发表的数据显示，人工智能的副作用仅会导致此类人群的显着痛苦和心理健康恶化。因此人工智能停产。事实上，AI的停产与本地故障率的增加有关，而DFS/OS没有任何损害。

最近，FAST-FORWARD试验开启了超高分割的时代。令人兴奋的是，与3周大分割方案相比，任何年龄组的T1-T2 / N0肿瘤连续五次每日分数中的26 Gy具有相似的局部控制率。此外，患者报告的结局显示，在所有结局中，26和40 Gy之间没有显著差异，乳房硬度接近无统计学意义（比值比，1.2;95%CI，1.0至1.5;P= .048）。值得注意的是，该试验包括所有年龄组，其中约49%在60至79岁之间;尽管如此，这种剂量/方案的有效性和安全性可以应用于这一人群。

尽管如此，这5天的放射治疗不会引起心肺副作用吗？答案是大多数患有T1N0管腔-A的老年患者是APBI的有利候选者，可提供安全的局部控制，因为全乳照射的心肺副作用可以忽略不计。此外，使用APBI的佛罗伦萨试验的10年更新结果，5个部分（允许每天和每隔一天放疗）中的30 GY证实了这种短期APBI课程的安全性，并且具有出色的患者和医生报告的美容结果。如今，对于 65 岁以上的患者来说，在运输、副作用、成本和日常设置方面曾经被认为是压倒性的治疗只能在 5 天内完成。毫无疑问，这听起来比5年来的日常AI对患者更有吸引力。

然而，问题变成了对这一人群省略激素治疗是否安全？这在 NSABP-21 中得到了部分回答不同年龄组的激素敏感浸润性肿瘤≤1 cm患者的试验，仅TAM和仅在乳房肿瘤切除术后RT的DFS没有差异。然而，这项试验纳入了年轻患者，其中50%小于60岁，他们的寿命更长，没有TAM的对侧乳腺癌发病率更高。这在绝经后患者中是不同的，因为最近对13，000多名患者的SEER分析发现，绝经后妇女单独使用RT而不进行AI与继发性乳腺癌的风险增加无关。此外，BASO II审判显示，对于年龄小于70岁（平均年龄：57岁）的早期1级浸润性肿瘤患者，肿块切除术后单独放疗和单独使用AI的DFS/OS率相似。这些结果也可以在老年患者中复制。在Memorial-Sloan-Kettering的一系列研究中，888名65岁及以上的T1，N0，ER +肿瘤女性，单独使用AI和单独RT的5年局部失败率相似，DFS或OS没有显着差异。此外，在丹麦队列中，患有T1aN0（<10毫米），激素敏感肿瘤的老年患者，没有激素治疗的生存率与一般人群中年龄匹配的无癌症女性相似。一项包含30，000多名患者的NCDB分析显示，激素治疗与年龄之间没有相互作用。

基于上述，我们认为Meattini等人做对了。在他们正在进行的试验EUROPA（NCT04134598）中，研究人员正在比较独家AI与APBI仅在70岁以上的女性中进行的III期试验，该试验招募了926名患者。另一项II期试验（CAMERAN，NCT054722782）旨在招募90名患者进行相同的随机分配，主要终点为QOL。然而，在美国应考虑进行类似的试验，可能包括年龄较小（小于70岁）。在增强型精准医学时代，使用肿瘤型评分和下一代测序，我们应该能够对年轻患者（55至70岁）进行早期管腔-A分层，以研究RT与激素治疗，而不是仅像前面讨论的那样研究RT遗漏。尽管我们正在等待EUROPA试验的结果，并且许多正在进行的试验使用昂贵的遗传面板选择性地省略RT，但可以在日常实践中实施容易获得的老年评估工具，以确定AI治疗的不良候选者。总的来说，通过我们之前讨论的研究表明，省略老年人群的激素治疗并不是一种危险的方法。

总而言之，我们确实认为是时候重新审视65岁及以上患有T1N0管腔-A乳腺癌的老年女性的辅助放疗的遗漏，并考虑测试省略激素治疗。同时，对于该人群，连续五次每日分次的APBI / UK-FAST-FORWARD方案或每隔一天进行一次Florence试验方案，将合理的方法作为主要治疗方法，并且对于可以耐受的患者，AI可能是可选的。

文章来源：asco

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