導致癌症最重要的因素是什麼？（史上最具深度癌症科普！）

文摘 2024-10-30 00:16 北京

發表在《英國癌症雜誌》（British Journal of Cancer）上的一項研究中，根據英國癌症研究（Cancer Research）數據最新的預測顯示，英國每兩人中將會有一人在人生的某個階段患癌症。

這聽起來恐怖嗎？再看看中國：世界癌症報告估計，2012年中國癌症發病人數為306.5萬，約佔全球發病的五分之一；癌症死亡人數為220.5萬，約佔全球癌症死亡人數的四分之一。

隨著發病率走高，癌症正越來越多地侵入人們的生活。由於種種原因，人們對於癌症的起因、防治存在不少成見和誤解，影響了對癌症的早發現、早診斷、早治療。

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癌症和腫瘤

進入正式的科普前，先來介紹一個可能困擾著很多人的一個小問題。癌症與腫瘤究竟有什麼區別？

癌症和腫瘤這兩個詞經常通用，一般情況下也確實沒太大問題。一定要糾結的話，這兩個詞還是有一些區別的。腫瘤的關鍵詞是“固體”，癌症的屬性是“惡性”，所以惡性固體腫瘤就是癌症，血液癌症不是腫瘤，良性腫瘤不是癌症，清楚了麼？

用數學公式來表示的話：

癌症=惡性腫瘤+血癌

腫瘤=良性腫瘤+惡性腫瘤

良性癌症=說錯了

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什麼導致了癌症？

導致癌症最重要的因素是什麼？基因？污染？飲食？抽煙？都不是，和癌症發生率最相關的因素是年齡！

2013年中國第一次發表了《腫瘤年報》，從下圖中可以清晰地看出：第一：無論男女，癌症發病率從40歲以後就是指數增長；第二：老年男性比女性得癌症概率高，主要是前列腺癌。

絕大多數我們熟悉的癌症：肺癌，肝癌，胃癌，直腸癌等等都是老年病！小孩能得白血病，但你什麼時候聽說過小孩得肺癌，肝癌的？

隨著人類平均壽命的增加，得癌症的概率越來越高是不可避免的。為啥蒼蠅很少得癌症？因為他們壽命很短，還沒得癌症就掛了。我們的寵物狗和貓都會得癌症，原因是他們的壽命可以到10多年，相當於人的70~100歲，因此得癌症概率不低。

那麼其它因素有關係麼？肯定有。

癌症發生的原因是基因突變。我們體內大概有兩萬多個基因，真正和癌症有直接關係的的大概一百多個，這些癌症基因中突變一個或者幾個，癌症發生的概率就非常高。那基因為啥會突變，啥時候突變？基因突變發生在細胞分裂的時候，每一次細胞分裂的時候都會產生突變，但是多數突變都不在關鍵基因上，因此癌症發生仍然是小概率事件。細胞啥時候分裂？生長或者修復組織的時候。

總結的數學公式是：

癌症發生概率 (p) = 細胞分裂次數(a) X 每次分裂產生突變數目 (b) X 突變基因是致癌基因概率 (e)

在這個公式中，e 對每個人都是一樣的，關鍵是a和b兩個因子。我覺得很多和癌症相關的原因都可以用這個公式推導和解釋：

（a）歲數越大，細胞需要分裂次數越多，所以老人比年輕人容易得癌症。

（b）人體器官受到損傷越多，需要修復就越多。組織修復都需要靠細胞分裂完成，因此細胞分裂次數就越多。因此長期器官損傷，反復修复組織容易誘發癌症。

暴晒太陽損傷皮膚細胞，因此皮膚曬傷次數和得皮膚癌直接相關；

抽煙或者重度空氣污染損傷肺部細胞，因此長期抽煙容易得肺癌；

吃刺激性和受污染的食物，損傷消化道表皮細胞，因此長期吃重辣，污染食物會增加食道癌，胃癌，大腸癌，直腸癌發生；

慢性乙肝病毒傷害肝細胞，因此乙肝病毒攜帶者容易得肝癌，等等等等。

（c）每個人的細胞分裂一次產生突變的數目是不同的。這個主要受到遺傳的影響，有些人天生就攜帶一些基因突變，這些突變雖然不能直接導致癌症，但是會讓他們細胞每次分裂產生突變數目大大增加。

去年好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉（Angelina Jolie）在紐約時報撰文，說為了防止得乳腺癌而預防性切除雙乳。該新聞轟動全球。

她作此決定的原因就是她家族和她本人都攜帶BRAC1基因突變，有了這個突變，她的細胞分裂產生的突變比正常高百倍，因此她家族多名女性，包括她的母親都很早就得乳腺癌，她個人被估計有87%的可能性得乳腺癌，50%可能性得卵巢癌。

她的這個舉動，當時我從科學眼光看有點衝動，因為不能保證其它部位（尤其是卵巢）不會發生癌變，但是她的勇氣還是讓我無比佩服。後來我聽說朱莉要把卵巢也切除，我只能想到一個詞：“壯士斷腕”。

大家不妨把自己感興趣的因素找出來，看看這個公式是否真的適用。

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為什麼兒童會得癌症？

通常，癌症是一種老年病，隨著年齡增加，各種癌症的發病率都直線上升。但是凡事都有例外，我們生活中應該聽說過不少年輕人，小孩甚至嬰兒得癌症，尤其是白血病的故事，這是為什麼？

癌症是由突變引起的，後天因素導致突變需要時間積累，在短短幾年以內是不可能純靠後天因素導致癌症的。因此可以肯定，或者幾歲的兒童得癌症必然有先天因素的：要不然就是父母遺傳了致癌基因，要不然就是在懷孕的過程中因為種種原因胎兒產生了突變。

現在生物檢測技術的一個重要任務，就是在懷孕過程中儘早檢測出先天突變，如果證明寶寶有嚴重遺傳疾病，父母至少能選擇是否流產。基因檢測技術的成熟和致癌基因的認識，讓我相信父母是否攜帶致癌突變應該會成為孕前體檢的常規項目。

而在懷孕過程中出現的突變檢測相對要困難很多，主要原因是胎兒發育中要獲取樣品很困難。傳統的檢測如唐氏綜合症篩選還依賴於羊水穿刺，這是一個手術，對胎兒發育也有一定的風險。很多的人正在為無穿刺檢測技術而努力，這是一個巨大的市場，相信幾年之內就會有突破性進展。

但是無論檢測技術如何先進，一個讓人頭痛的難題將始終存在：即使知道胎兒有了基因突變，由於生物體的複雜性，也不一定100%會得癌症，這個時候父母將面臨一個非常困難且沒有正確答案的選擇。是冒險生下來還是繼續等待下一個健康的寶寶？相信隨著基因檢測技術的成熟和廣泛應用，這個問題將日益突出。

現在全世界大概有50萬兒童患有各種癌症，癌症是兒童死亡的第一殺手。兒童癌症中最常見的是白血病，佔了近40%(見下圖），這是我們為什麼老是聽到兒童得了白血病需要骨髓捐贈的故事。其次是神經系統腫瘤，然後是骨頭和各種軟組織腫瘤。

治療兒童腫瘤採用的辦法也是手術+化療+放療。對比成人癌症，化療和放療對於兒童癌症往往有著驚人的效果，即使不考慮骨髓移植治愈白血病，很多兒童病人也能夠被傳統化療放療治愈。其中的原因可能是複雜的。第一：兒童癌症的突變往往很少，因此癌症產生抗藥性的可能性低；第二，和傳統想法不同，兒童接收化療和放療的劑量相對體重來說往往超過了成年人，這是由於兒童組織修復能力比較強，能夠忍受更強的化療和放療帶來的副作用。這兩點是兒童癌症的治愈率遠遠高於成人腫瘤的重要因素。

但是有得就有失，高劑量化療放療在治愈腫瘤的同時，會給兒童帶來各種各樣長期且嚴重的副作用：神經發育不全，智力低下，抑鬱容易自殺，不孕不育等等。因此，對兒童癌症的藥物開發迫在眉睫。

可惜，相對於我們對成人癌症的投入，對兒童癌症的研究遠遠落後。根本原因是由於兒童癌症數量較少。這一方面導致樣品數量不足，因此基礎研究到醫學轉化研究的實驗室都比較少。更重要的原因，由於病人少，大藥廠往往不願意投入人力物力財力來專門研究兒童癌症，其一是臨床試驗很難進行，其二是因為即使做出藥來也不能收回成本。最後，因為周圍兒童癌症病人少，社會對這種疾病的關注不夠，對政府的壓力也不足。

近幾年開始參與兒童癌症的研究，和各方面的人都有很多接觸，感觸良多。上個禮拜去長島冷泉港開了個橫紋肌肉瘤的會議，贊助者是一對夫婦，他們的兒子去年由於這個疾病而去世了。

橫紋肌肉瘤全美國一年只有400個左右病例，多數是兒童。由於病人少，這個疾病的存活率在過去30年沒有任何變化！該夫婦家境非常富裕，在全美國最好的腫瘤醫院使用了最貴的藥物，但是在治療過程中仍然深感絕望。因此在兒子去世之後設立基金，希望能夠喚起社會對這類“ 罕見病”的重視。

在會上，我見到了他們和其他幾對患者父母，聽到幾位醫生講訴病人的故事，有治癒的幸福故事，也有不幸的悲情故事。我覺得只有親身見到這樣的例子，科研工作者才會知道自己的使命和責任。

面對兒童癌症，一方面是病人家屬的無奈，另一方面是科研資源的匱乏和藥物開發的停滯。強烈呼籲大家增加對該方向的關注，只有社會和輿論推動政府作為，才有可能迫使藥廠進行更多的投入。希望有一天沒有兒童會再被癌症打倒！

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癌症到底是如何致命的？

大家談癌色變，主要的原因是其高死亡率。但是說起來癌症到底是怎麼讓病人死亡的，可能很多人都說不上來了。為什麼有人長了很大的腫瘤，做完手術就沒事，但是有人的腫瘤還沒有看到，病人就去世了呢？

首先說癌症的嚴重性和腫瘤的大小沒有相關性，2012年有個著名的越南人Nguyen Duy Hai，4歲開始就長腫瘤，等到30歲的時候右腿腫瘤已達到驚人的180斤！在這26年中，他慢慢失去行動能力，但是奇怪的是，他居然沒有太多別的症狀，在做完手術後，看起來也比較正常。這種腫瘤看起來很恐怖，但是如果位置不在關鍵內臟，實際上對生命的危害相對較小。這種巨大的腫瘤幾乎肯定是良性腫瘤，因為如果是惡性，是沒有機會長這麼大的。

良性腫瘤和惡性腫瘤的區別是啥？是看腫瘤是否轉移。良性腫瘤不轉移，屬於“釘子戶”，所以只要手術切除腫瘤本身，基本就算治好了。而惡性腫瘤不論大小，都已經發生了轉移，有可能在血液系統裡，可能在淋巴系統裡，也可能已經到了身體的其他器官。很多癌症（比如乳腺癌）轉移一般首先到達淋巴結，然後才順著淋巴系統到達其他系統，所以臨床上對腫瘤病人常常進行淋巴結穿刺檢查，如果淋巴結裡面沒有腫瘤細胞，病人風險較小，一般化療和放療以後就能控制住疾病。

那癌症到底是怎麼致命的呢？首先得說這個問題沒有確定答案，每個病人個體情況都不同，最終造成死亡的原因也不同。但是大致說起來，往往和器官衰竭有關，或是某一器官衰竭，或是系統性衰竭。腫瘤，不論是否惡性，是否轉移，過度生長都可能會壓迫關鍵器官，比如腦瘤往往壓迫重要神經導致死亡，肺癌生長填充肺部空間，導致肺部氧氣交換能力大大降低，最後功能衰竭而死，白血病導致正常血細胞枯竭造成系統性缺氧缺營養等等。

癌症如果轉移以後，危險性大大增加，一個原因是一個腫瘤轉移就成了N個腫瘤，危害自然就大，另一個原因是轉移的地方往往是很重要的地方，比較要命的地方是腦轉移，肺轉移，骨轉移和肝轉移。這三個地方還有一個共同特點：由於器官的重要性，手術往往很保守，很難完全去除腫瘤。所以乳腺癌發現得早一般沒事，手術摘除乳房就好了，病人可以正常存活幾十年，但是如果乳腺癌轉移到了肺部或者腦部，就很難治療了，因為你不能把肺或者大腦全部摘除。所以大家自己，還是自己父母一定要每年去醫院定期體檢，早發現幾個月，也許就能多活幾十年。

癌症致死有時候並不是某一個器官衰竭造成的，而是一個系統衰竭。有很多癌症，由於現在還不清楚的原因，會導致病人體重迅速下降，肌肉和脂肪都迅速丟失，這個叫“惡病質”（Cachexia）。這個過程現在無藥可治，是不可逆的，無論病人吃多少東西，輸多少蛋白質都沒用。由於肌肉和脂肪對整個機體的能量供應，內分泌調節至關重要，病人很快會出現系統衰竭。

例如全民偶像喬布斯，靠金錢支撐，在診斷胰腺內分泌癌後活了8年，可謂是不小的奇蹟，但是大家仔細看他得病前後照片對比，能清楚發現他身上的肌肉和脂肪幾乎消失殆盡。最後還是由於呼吸衰竭而去世。

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癌症為何如此難治？

在我長大的過程中，癌症和艾滋病是最恐怖的疾病名詞。如果你問我，癌症和艾滋病哪個會先被攻克？我的答案肯定是艾滋病。

癌症為啥那麼難搞？我看來有三個主要原因。

第一個原因是癌症是“內源性疾病”：癌細胞是病人身體的一部分。對待“外源性疾病”，比如細菌感染，我們有抗生素。抗生素為啥好用，因為它只對細菌有毒性，而對人體細胞沒有作用，因此抗生素可以用到很高濃度，讓所有細菌死光光，而病人全身而退。

搞定癌症就沒那麼簡單了，癌細胞雖然是變壞了人體細胞，但仍然是人體細胞。所以要搞定他們，幾乎是殺敵一千，自損八百的勾當，這就是大家常聽到的 “副作用”。

比如傳統化療藥物能夠殺死快速生長的細胞，對癌細胞當然很有用，但是可惜，我們身體中有很多正常細胞也是在快速生長的，比如頭皮下的毛囊細胞。

毛囊細胞對頭髮生長至關重要，化療藥物殺死癌細胞的同時，也殺死了毛囊細胞，這是為啥化療的病人頭髮都會掉光。

負責造血和維持免疫系統的造血幹細胞也會被殺死，因此化療病人的免疫系統會非常弱，極容易感染。

消化道上皮細胞也會被殺死，於是病人嚴重拉肚子，沒有食慾，等等等等。

這樣嚴重的副作用，讓醫生只能在治好癌症和維持病人基本生命之間不斷權衡，甚至 “妥協”。所以化療的藥物濃度都必須嚴格控制，而且不能一直使用，必須一個療程一個療程來。如果化療藥物也能像抗生素一樣大劑量持續使用，癌症早就被治好了。這是我為什麼覺得艾滋病會比癌症先被攻克的主要原因，畢竟艾滋病是由HIV病毒引起的“外源性疾病”。

第二個癌症難搞的原因是癌症不是單一疾病，而是幾千幾萬種疾病的組合。世界上沒有完全一樣的兩片樹葉，世界上也沒有兩個完全一樣的癌症。

比如肺癌，這是在中國癌症中新任第一殺手，30年來發病率增加465%。中國現在每年近60萬肺癌病人，美國也有16萬。常有人問我：美國有什麼新的治肺癌的藥麼？我說：有是有，但是只對很小一部分病人有用。比如諾華最新的抗肺癌藥Ceritinib上禮拜剛被FDA批准，它對1%左右的肺癌有很好的效果。但為啥我們研究了這麼久的新藥只對1%的病人有效呢？

肺癌簡單按照病理學分類，分為小細胞肺癌和非小細胞肺癌。那是不是肺癌就這兩種呢？不是的。我們知道，癌症是由於基因突變造成的，而每一個癌症裡的突變基因數目不止一個，千差萬別。最近一項系統性基因測序研究表明，肺癌病人平均每人突變數目接近5千個！這麼多的變量隨機組合，導致每個病人都有點不同。中國這60多萬肺癌病人，其實更像60萬種不同的疾病。

當然，這不是說我們需要60萬種不同的治療肺癌的藥。因為5千個突變裡面，只有幾個突變是關鍵的，抓住了這幾個關鍵基因，我們就有可能開發比較有效的藥物。但是無論如何，製藥公司新開發的藥，即使是靈丹妙藥，也不可能治好所有的肺癌病人。回到剛才的問題，為啥諾華的新藥Ceritinib只對1%的肺癌病人有效？因為Ceritinib針對的是突變的ALK基因，而只有1%左右的肺癌病人才有ALK基因突變。（這個藥中國還沒上市，目前正在中國做臨床試驗，期待在不久的將來，中國的ALK突變肺癌病人能用上這個藥）。

因為癌症的多樣性，藥廠幾乎注定每次只能針對很小的一些病人研發藥物，每一個新藥的開發成本？10年時間+20億美金！這樣大的時間金錢投入，導致我們進展緩慢，要攻克所有的癌症，即使不是遙遙無期，也是任重道遠。

第三是癌症的突變抗藥性。這點是癌症和艾滋病共有的，讓大家頭疼的地方。也是目前為止我們還沒有攻克艾滋病的根本原因。大家可能都聽說過超級細菌。在抗生素出現之前，金黃色葡萄球菌感染是致命的，比如敗血症。但是青黴素出現以後，金黃色葡萄球菌就慫掉了。

但是生物的進化無比神奇，由於我們濫用青黴素，在它殺死了99.999999%的細菌時，一個或者兩個細菌突然進化出了抗藥性，他們不再怕青黴素。於是人類又發明了別的抗生素，比如萬古黴素。但是現在已經出現了同時抗青黴素和萬古黴素的金黃色葡萄球菌，這就是超級細菌。

生物進化是一把是雙刃劍。自然賜予我們這種能力，讓我們適應不同的環境，但是癌細胞不僅保留了基本進化能力，而且更強，針對我們給它的藥物，癌細胞不斷變化，想方設法躲避藥物的作用。

Ceritinib在臨床試驗的時候，就發現有很多癌細胞在治療幾個月以後就丟棄了突變的ALK基因，而產生新的突變來幫助癌症生長，這麼快的進化速度，總是讓我感嘆自然界面前人類的渺小。

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免疫療法，抗癌藥物的三次革命

這兩年抗癌研究中最令人振奮的消息是“癌症免疫療法”在臨床上的成功。一時間從醫生，科研工作者，病人和媒體大眾都很興奮。“癌症免疫療法”被各大頂級學術雜誌評為2013年最佳科學突破！《科學》雜誌給予評論：“This year marks a turning point in cancer， as long-sought efforts to unleash the immune system against tumors are paying off。“ （今年是癌症治療的一個重大轉折點，因為人們長期以來嘗試激活病人自身免疫系統來治療癌症的努力終於取得了成功！）

在過去的20年，也有很多別的抗癌新藥，為什麼大家對”免疫療法“特別推崇？因為這是一次革命！免疫療法的成功不僅革命性地改變癌症治療的效果，而且會革命性地改變治療癌症的理念。

現代西方抗癌藥物的發展到目前為止出現了三次大的革命：

第一次是1940年後開始出現的細胞毒性化療藥物（cytotoxic chemoherapy），現在絕大多數臨床使用的化療藥物都屬於這一類。常用的化療藥物有幾十種，機理各有不同，但是無論機理如何，它們作用都是殺死快速分裂的細胞，因此對癌症有不錯的效果。

但是化療藥物的死穴是它們並不能區分惡性細胞還是正常細胞，因此化療藥物在殺死癌細胞的同時，也會殺死大量人體正常分類細胞，這就是為什麼化療對骨髓細胞，肝細胞，消化系統等都有非常嚴重的副作用。

臨床上化療藥物的使用劑量必須受到嚴格控制：太少藥物不能起到殺死癌細胞的作用，太多藥物會產生過於嚴重的副作用，對病人造成”不可逆傷害”，乃至死亡。

有個好例子幫助大家理解化療藥物的毒副作用：砒霜(三氧化二砷)，這個幫助潘金蓮和西門大官人毒殺了武大郎，臭名昭著的“中國好毒藥”，現在被重新包裝了以後，取了個洋氣的名字Trisenox，居然被FDA批准在美國臨床上發光發熱，用於治療白血病！

這一方面說明任何事情都不絕對，壞蛋也有利用價值，另一方面也說明了化療藥物裡面魚龍混雜，不問出身。事實上所有化療藥物只要劑量夠高，都能當毒藥用，殺人不眨眼。

藥物開發有個專業名詞叫“治療指數“ (Therapeutic Index)，描述的是產生治療效果的最低劑量和產生嚴重副作用的最低劑量之間的差異。治療指數越大，說明藥物越特異，越好。一般的化療藥物的治療指數都不是特別大，相反抗生素的治療指數就很大。

第二次革命是20世紀90年代開始研究，2000年後在臨床上開始使用的靶向治療 (Targeted Therapy)。由於普通化療的治療指數低，副作用強，科學家一直在尋找特異性殺死癌症細胞而不影響正常細胞的治療手段。70年代致癌基因的發現使這個想法成為了可能，因為很多突變的致癌基因在正常細胞裡都不存在！

所以科學家開始嘗試開發特異的藥物來抑制癌症獨有的致癌基因。這類藥物可以選擇性殺死癌細胞，而不影響正常細胞。第一個真正意義上針對癌症突變的特異靶向藥物是2001年上市的治療BCL-ABL突變基因慢性白血病的格列維克 (Gleevec)。這個藥物的橫空出世，讓BCL-ABL突變基因慢性白血病病人五年存活率從30%一躍到了89% （2）。

第二次革命出現了！

格列維克這類靶向藥物之所以比普通化療好，就是因為它對正常組織的毒性小，“治療指數“比較高，病人可以接受高劑量的藥物而不必擔心嚴重副作用，因此癌細胞可以殺得比較徹底。目前藥廠研發的多數新藥都是靶向治療藥物，可以預見在未來10年，應該會有幾十種新的靶向藥物上市。

第三次革命就是我們正在經歷的免疫療法的成功！

免疫療法，相對傳統化療或靶向治療，有一個本質邏輯區別：“免疫療法”針對的是免疫細胞，而不是癌症細胞。

以往，無論手術，化療還是放療，我們的目標都是直接去除或殺死癌細胞。我們慢慢發現這個策略至少有三個大問題：（一）化療，放療都是殺敵一千，自損八百的勾當，在殺死癌細胞的同時都極大傷害病人身體，包括大大降低免疫抵抗力。（二）每個病人的癌細胞都不一樣，所以絕大多數抗癌藥，尤其是新一代的靶向藥物，都只對一小部分病人有效。（三）癌細胞進化很快，所以抗藥性很容易出現，導致癌症復發率很高。

”免疫療法“的靶點是正常免疫細胞，目標是激活人體自身的免疫系統來治療癌症。因此相對上面三點傳統治療中的缺陷，”免疫療法“ 在理論上有巨大優勢：（一）它不直接損傷，反而增強免疫系統。（二）可以治療多種癌症，對很多病人都會有效。（三）可以抑制癌細胞進化，復發率低。

2011年，百時美施貴寶上市了第一個真正意義上的癌症免疫激活藥物Yervoy（ipilimumab，易普利姆瑪）。Yervoy的上市並沒有在市場上掀起太大波瀾，原因是它雖然增加了病人生存時間，但很多病人對它沒有反應，而且它的副作用比較厲害，看起來不像是一個革命性的藥物。到了2013年，作用於相同靶點PD-1的兩個新藥物，施貴寶的nivolumab（商品名：Opdivo）和默沙東的pembrolizumab（商品名：Keytruda），發布了令人震驚的臨床效果：在所有已有治療方案都失效的黑色素癌晚期病人（多數癌症已經轉移）身上，這兩個藥物讓60%以上的病人腫瘤減小乃至消失了超過2年！要知道，這些晚期轉移病人平時的生存時間只能以周計算。以前任何一個有效的化療或者靶向治療藥物的目標都是延長1~2個月的生存時間，而現在免疫藥物讓60%以上的病人活了超過2年 (3-4)！

這就是第三次革命！

目前這兩個明星藥物分別在日本和美國批准上市，用於治療黑色素瘤。同時他們也開始在黑色素瘤以外的各種癌症中測試，早期臨床已經出現了一些讓人欣喜的結果，我希望它們能盡快用到別的癌症病人身上。而且現在各大藥廠和政府紛紛從觀望狀態轉變為全身心跳入免疫治療研究，在更多的人力，物力和政策支持下，希望我們能找到更多更好的免疫治療藥物。

整個社會都在拭目以待。

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