抗肿瘤药物的疗效和安全性与分子内作用靶点密切相关。中山大学谭彩萍团队利用光亲和标记技术揭示，钌(II)多吡啶-β-咔啉配合物通过抑制线粒体ATP合酶诱导肿瘤细胞铁死亡，从而发挥其抗肿瘤作用。这一发现不仅深化了我们对金属基抗肿瘤剂作用机制的理解，也为减少它们的毒副作用提供了科学依据。该成果最近在线发表于《国家科学评论》。
经过钌(II)多吡啶-β-咔啉配合物筛选，该团队发现了具有出色抗肿瘤潜力的配合物Ru5。通过引入光亲和标签并应用光亲和标记蛋白质组学技术，该团队首次确定线粒体ATP合酶是Ru5的关键分子靶点。
作为线粒体ATP合酶抑制剂，Ru5能够导致线粒体功能障碍、线粒体自噬和铁死亡等重要机制，这些机制对其抗肿瘤效果至关重要。多组学联合分析进一步揭示了Ru5通过调节氯离子通道蛋白表达、改变线粒体通透性以及提升活性氧水平来激活肿瘤细胞的铁死亡途径。此外，Ru5还能够抑制与肿瘤迁移和侵袭相关的上皮-间质转化基因表达。在A549异种移植裸鼠模型中，Ru5展现出比顺铂更佳的肿瘤抑制效果，并且治疗过程中未引起明显体重下降或器官损伤。
利用光亲和标记技术揭示钌(II)多吡啶-β-咔啉配合抗肿瘤靶点与作用机制：(A) 钌(II)多吡啶-β-咔啉配合物的结构. (B) 基于探针Ru5a利用光亲和标记蛋白质组学技术对Ru5分子靶点鉴定及抗肿瘤机制研究工作流程。
该研究不仅从新的视角探索了钌多吡啶配合物的抗癌机制，还通过光亲和标记技术和多组学方法相结合，为开发新型金属基抗癌药物提供了创新策略。深入研究分子靶点可以为提高治疗效果、降低副作用、克服耐药性以及推动个性化医疗提供重要科学支持，并加速新药开发进程。
Wang et al. Identification of mitochondrial ATP synthase as the cellular target of Ru-polypyridyl-β-carboline complexes by affinity-based protein profiling. National Science Review. 2024, 11: nwae234.
https://doi.org/10.1093/nsr/nwae234
