司美格鲁肽——长效平稳降糖,糖尿病患者血糖管理的新利刃

文摘   2024-07-22 20:13   上海  

荆棘满途|高血糖、低血糖和血糖波动
危害重重

随着糖尿病患病率逐年增加,中国成为全球糖尿病第一大国。据2021年国际糖尿病联盟(IDF)数据显示,目前中国糖尿病患者总数估计为1.4亿[1]因此,为了规范地治疗这一庞大群体,我国持续更新糖尿病相关管理指南。

糖尿病治疗强调综合管理,包括饮食、运动、控制血糖、控制血压、减重、调节血脂等,而血糖管理是其中重要一环[2]无论高血糖、低血糖或血糖波动均可能导致血管损伤、诱发多种血管并发症、增加心血管死亡风险等。

1.高血糖

高血糖可通过不同途径,包括多元醇途径、糖基化终产物(AGE)途径、蛋白激酶C(PKC)途径、己糖胺途径等损伤全身血管,引起微血管和大血管并发症的发生[3](图1)。

图1. 高血糖通过多条通路对全身血管造成损伤

高血糖可带来微血管损伤,增加微血管并发症发生风险。两者呈正相关关系,随着糖化血红蛋白(HbA1c)水平上升而增高[2](图2) 。

图2. HbA1c与糖尿病患者微血管并发症危险性的关系曲线

同时,高血糖也是心血管疾病的独立预测因素。一项荟萃分析纳入了26项关于HbA1c与心血管事件和全因死亡风险关系的前瞻性队列研究,结果表明,HbA1c每升高1%,心血管疾病风险相对增加17%[4]

2.低血糖

低血糖可通过多种机制诱发、加重微/大血管并发症[5]低血糖诱导血管并发症的可能机制包括血液流变学改变、白细胞活化、血管收缩以及炎症介质和细胞因子的释放。低血糖的反调节反应,包括交感肾上腺激活和儿茶酚胺释放,可能对血管系统有损害影响,特别是当微血管病变已经异常时。肾上腺素反应已被证明可触发许多在低血糖中观察到的血液学变化,这些反应的强度可通过肾上腺素能受体阻断而减弱。凝血和黏度的增加可能会限制血液流向远端组织,而白细胞和血小板的激活可能会促进血栓形成或释放可能损害内皮的局部因子。另外,急性低血糖产生的应激反应可能导致内皮损伤,并促进血管疾病和血栓形成的发展。低血糖引起的肾上腺素释放还可导致局部血管收缩,并促进其他因子如内皮素-1的分泌,内皮素-1可以通过血管收缩影响局部血流,这可能导致毛细血管关闭,导致远端组织缺血损伤。图3总结了这些潜在的机制。

图3. 低血糖通过多种机制诱发各种血管并发症

低血糖可增加微血管并发症发生风险。一项回顾性队列研究收集美国电子医疗记录中糖尿病患者的数据,将处方新降糖药前一年内无微血管/心血管并发症且无低血糖记录,但处方新降糖药后一年内发生低血糖的患者归为低血糖组(n=761),同时匹配对照组(n=761),对比两组处方新降糖药后每年的微血管事件发生情况,结果显示,低血糖增加微血管并发症发生风险达76%(HR 1.76,95%CI:1.46~2.11),P<0.001[6](图4)

图4. 低血糖增加微血管事件风险

低血糖同时增加心血管死亡风险。ORIGIN是评价甘精胰岛素和常规降糖治疗对糖尿病患者心血管结局影响的研究,本研究共纳入12537例受试者,其中基础胰岛素组6264例,常规降糖组6273例,中位随访6.2年,通过事后分析对低血糖和不良事件相关性进行评估,结果表明低血糖显著增加心血管死亡风险[7](图5) 。

图5. 低血糖增加心血管死亡风险

3.血糖波动

近年来,血糖波动得到越来越多的关注。血糖波动是指血糖水平在高峰和低谷之间变化不稳定,包括短期血糖波动,即日间血糖波动和日内血糖波动,还包括长期血糖波动,即HbA1c变异性[8,9](图6) 。

图6. 血糖波动

血糖波动引起不良结局的机制尚未阐明,可能与氧化应激相关。一项研究将受试者分为3组:在体外给予人脐静脉内皮细胞正常葡萄糖5 mmol/L(正常组)、高葡萄糖20 mmol/L(高糖组)和间断5~20 mmol/L葡萄糖(间断高糖组)进行实验。结果显示,相比其他干预方式,间断高糖可显著增加氧化应激的PKC通路活性,同时氧化应激关键分子硝基酪氨酸和8-羟基脱氧鸟苷的表达增加(均P<0.01)。这表明,血糖波动引起不良结局可能与氧化应激相关[10]

血糖波动与尿白蛋白增加密切相关。研究纳入176例HbA1c<6.5%的住院2型糖尿病(T2DM)患者,根据24小时尿白蛋白评估患者有无微量白蛋白尿,受试者接受连续3天的动态血糖监测,计算平均血糖波动幅度(MAGE),对比MAGE正常组和MAGE升高组微量白蛋白尿的发生情况,结果显示,血糖波动显著增加微量白蛋白尿的发生率[11](图7) 。

图7. 血糖波动显著增加微量白蛋白尿发生率

血糖波动也是冠状动脉疾病发生的独立危险因素。一项研究纳入344例伴胸痛的T2DM患者,根据冠脉造影结果将其分为伴冠状动脉疾病组和不伴冠状动脉疾病组,旨在评估冠状动脉疾病的影响因素,结果表明,MAGE升高是冠状动脉疾病发生的独立危险因素之一[12](图8) 。

图8. 平均血糖波动幅度(MAGE)升高是冠状动脉疾病发生的独立危险因素之一

柳暗花明|司美格鲁肽
平稳降糖、安全达标

糖尿病患者的血糖管理应注意在降糖达标的同时避免低血糖并减少血糖波动。近70年,降糖药物研发进入飞速发展阶段,T2DM患病率的增加刺激了许多安全治疗高血糖的新药物的问世[13](图9) 。虽然各种降糖药物层出不穷,但HbA1c达标率仍低,低血糖发生率无显著下降趋势。一项横断面研究,在中国大陆31个省份选取了75880例≥18岁的受试者,旨在评估2015~2017年糖尿病患病率、治疗率、达标率等情况,其中达标率是指接受降糖治疗的患者中HbA1c<7%的比例,结果显示,我国糖尿病患者HbA1c达标率不足一半。使用2006~2013年参与私人保险和医疗保险计划的166万T2DM患者索赔数据,探讨T2DM患者降糖药物的使用、血糖控制和严重低血糖发生率的时间趋势,结果显示,T2DM患者低血糖发生率无下降趋势[14,15]

图9. 降糖药物的飞速发展

胰高糖素样肽-1受体激动剂(GLP-1RA)是一种新型降糖药,通过独特的葡萄糖浓度依赖性机制发挥降糖作用。一是触发途径:葡萄糖浓度升高刺激胰岛素分泌。生理情况下,葡萄糖浓度升高时,葡萄糖通过葡萄糖转运蛋白2(GLUT-2)进入β细胞,经三羧酸循环代谢生成三磷酸腺苷(ATP);ATP/二磷酸腺苷(ADP)比例升高,使K+离子通道关闭,Ca2+离子通道开放,含有胰岛素的囊泡胞吐。二是放大途径:GLP-1RA将上述途径放大。GLP-1RA与β细胞上的胰高糖素样肽-1受体(GLP-1R)结合,使腺苷酸环化酶(AC)活化,使环磷酸腺苷(cAMP)水平升高;cAMP进一步激活蛋白激酶A(PKA)和cAMP激活的交换蛋白(Epac),增强Ca2+促进胰岛素囊泡胞吐的作用,进一步放大原有的触发途径[16-19](图10) 。

图10. 新型降糖药GLP-1RA通过独特的葡萄糖浓度依赖性机制发挥降糖作用

司美格鲁肽是一款GLP-1RA周制剂,与天然胰高糖素样肽-1受体(GLP-1)的氨基酸序列具有94%同源性,半衰期约为1周,支持每周1次注射给药,其第8位丙氨酸替换为α-氨基异丁酸,可抵抗二肽基肽酶-4(DPP-4)的降解;第26位赖氨酸通过间隔基连接C18脂肪二酸侧链与白蛋白紧密结合;第34位氨基酸由赖氨酸替换为精氨酸,防止C18脂肪二酸结合到错误位置[20-21]

临床试验证实,司美格鲁肽以葡萄糖浓度依赖性方式改善胰岛素分泌。一项临床试验纳入75例T2DM患者,随机接受司美格鲁肽或安慰剂治疗,基线和治疗结束时分别行分级葡萄糖输注试验,结果显示,司美格鲁肽治疗后胰岛素分泌率AUC5-12mmol/L显著高于安慰剂组,估计治疗比(ETR)为2.45(95%CI:2.16~2.77,P<0.0001);随着血浆葡萄糖浓度升高,司美格鲁肽组血清胰岛素浓度升高,曲线与健康对照组相似,提示司美格鲁肽改善β细胞应答至健康人水平[23](图11) 。

图11. 司美格鲁肽改善β细胞应答至健康人水平

司美格鲁肽有效改善糖尿病患者的高血糖、低血糖、血糖波动。根据SUSTAIN系列研究,接受司美格鲁肽治疗的T2DM患者HbA1c <7%的比例高达86%(图12);与其他任何对照药物相比,司美格鲁肽显著降低HbA1c(图13);并且司美格鲁肽显著降低空腹血糖(图14)、显著降低平均7点血糖和餐后血糖增幅[24-32](图15) 。

图12. 司美格鲁肽高效达标达86%

图13 .司美格鲁肽显著降低HbA1c优于其他任何对照药物

图14. 司美格鲁肽显著降低空腹血糖

图15. 司美格鲁肽显著降低平均7点血糖和餐后血糖增幅

另外,无论糖尿病病程、基线体重指数(BMI)、背景治疗如何,司美格鲁肽均显著降糖,且随着基线HbA1c增加,其降糖幅度增加,助力血糖达标[33-34](图16-19) 。

图16. 无论糖尿病病程如何,司美格鲁肽均显著降糖

图17. 无论基线BMI如何,司美格鲁肽均显著降糖

图18. 无论背景治疗如何,司美格鲁肽均显著降糖

图19. 随着基线HbA1c增加,司美格鲁肽降糖幅度增加,助力血糖达标

同时,与其他任何对照药物相比,司美格鲁肽单药治疗无严重或确证性低血糖发生[24-32](图20) 。

图20. 司美格鲁肽单药治疗无严重或确证性低血糖发生

司美格鲁肽减少血糖波动,显著优于其他对照药物。数据来自SUSTAIN 2(N=1225)、 SUSTAIN 3(N=809)、SUSTAIN 4(N=1082)、SUSTAIN 7(N=1199)和SUSTAIN 8(N=788)研究,以自我血糖监测(SMBG)的标准差(SD)评估血糖波动情况,SD越大代表血糖波动越大,变异性较高,结果显示,司美格鲁肽组SMBG SD降低幅度显著优于其他对照药物,提示司美格鲁肽显著减少血糖波动[35](图21)。

图21. 司美格鲁肽减少血糖波动,显著优于其他对照药物

司美格鲁肽增加衍生的葡萄糖目标范围内时间(dTIR),显著优于其他对照药物。数据来自SUSTAIN 2(N=1225)、 SUSTAIN 3(N=809)、SUSTAIN 4(N=1082)、SUSTAIN 7(N=1199)和SUSTAIN 8(N=788)研究,以dTIR(即处于3.9~10.0 mmol/L的SMBG个数/SMBG总数×100%)评估血糖控制在目标范围内的情况,结果显示司美格鲁肽增加dTIR显著优于其他药物,提示司美格鲁肽显著减少血糖波动(图22)。因此司美格鲁肽说明书指出,无需为调整剂量监测血糖。与磺脲类药物或胰岛素联合治疗时,则可能需要自我监测血糖以调整联合药物的剂量,从而降低低血糖的风险。

图22. 司美格鲁肽增加dTIR,显著优于其他对照药物

综上所述,司美格鲁肽独特的葡萄糖浓度依赖的降糖机制、能使HbA1c达标率达86%、低血糖风险极低、减少血糖波动等优势,助力T2DM患者平稳控糖,使其成为糖尿病患者血糖管理的一把新利刃。

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来源|梅斯医学
编辑 | miaoskr



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