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实质肝细胞和非实质细胞(NPC)（如巨噬细胞）之间的动态相互作用是肝脏代谢稳态的重要机制。尽管人们已进行了大量努力来识别与脂肪性肝炎相关的代谢功能障碍(MASH)的介质，但MASH进展的分子基础仍不清楚，而阻止MASH进展的疗法仍然难以捉摸。
2024年9月16日，中南大学罗湘杭、南华大学王建平共同通讯在Advanced Science 在线发表题为“Macrophage-Hepatocyte Circuits Mediated by Grancalcin Aggravate the Progression of Metabolic Dysfunction Associated Steatohepatitis”的研究论文。该研究揭示了在患有MASH的患者和啮齿动物的巨噬细胞中，grancalcin(GCA)的表达上调，并且与MASH进展相关。
值得注意的是，重组GCA的施用会加剧MASH的发展，而髓系细胞中的Gca缺失会减弱多种MASH小鼠模型中的肝脏脂肪变性和炎症。从机制上讲，GCA通过TLR9-NF-κB信号激活巨噬细胞，而激活的巨噬细胞通过分泌白细胞介素6(IL-6)、肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素1β(IL-1β)促进肝细胞脂质积聚和凋亡，从而导致肝脏脂肪变性和炎症。最后，阻断GCA的抗体治疗可有效阻止MASH的进展。总之，这些发现表明GCA是MASH的关键介质，并阐明了肝细胞和巨噬细胞之间的新代谢信号轴，这意味着GCA可以成为逆转MASH进展的一个特别有趣的假定治疗靶点。
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2023年，三个跨国肝病协会提议用“代谢功能障碍相关脂肪肝病”（MASLD）一词来取代非酒精性脂肪肝病（NAFLD）。值得注意的是，脂肪肝病的新命名法强调了与该疾病相关的代谢功能障碍的概念，并强调了评估代谢综合征个体特征的必要性。此外，人们一致认为，在采用这一新的MASLD术语后，仍然可以参考和利用先前关于NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的研究数据。随着肥胖和糖尿病患病率的不断上升，MASLD已成为全球最常见的慢性肝病，影响全球约25%的人口。代谢功能障碍相关脂肪性肝炎(MASH)是一种严重的MASLD形式，其特征是肝脂肪变性、炎症、慢性肝损伤和纤维化。MASH正在成为肝硬化、肝功能衰竭和肝细胞癌的主要危险因素，也是肝移植的主要原因。尽管人们已经做出许多努力来识别MASH的介质，但MASH进展的分子基础仍然知之甚少，阻止MASH进展的治疗方法仍然难以捉摸。肝实质细胞和非实质细胞(NPC)（包括免疫细胞、肝星状细胞(HSC)和肝窦内皮细胞(EC)）之间的相互作用和通讯对于维持足够的肝脏代谢稳态非常重要。先前的研究表明，在MASH中，Treg细胞衍生的Areg促进静止的HSC的激活，而激活的HSC通过白细胞介素6（IL-6）促进肝细胞糖异生。肝细胞和巨噬细胞之间的信号交换在肝脏代谢稳态中尤为突出。巨噬细胞衍生的骨桥蛋白（SPP1）促进肝细胞中的脂肪酸氧化（FAO），从而减轻肝脏脂肪变性。巨噬细胞X-box结合蛋白1（XBP1）通过激活NLRP3炎症小体，诱导肝细胞脂质代谢紊乱和促炎性细胞因子表达，而肝细胞中的DNA和过量的游离脂肪酸则分泌到周围的巨噬细胞中，激活巨噬细胞炎症通路。作者在前期研究中发现了一种由单核巨噬细胞释放的促炎因子粒钙蛋白（GCA），可诱导骨骼衰老。GCA是一种分泌蛋白，在巨噬细胞和中性粒细胞中含量丰富，属于五肽EF-手性蛋白家族，在调节宿主防御、细胞迁移、激活自噬和炎症信号等多种生物学功能中起着至关重要的作用。作者之前的研究发现，髓系来源的GCA可引发肥胖引起的胰岛素抵抗和代谢炎症。由于肥胖显著增加患MASLD的风险，并且约80%的MASLD患者都是肥胖的，这促使作者推测GCA在MASLD中具有独特的生物学意义。GCA的表达在患有MASH的患者和啮齿动物的巨噬细胞中上调，并且与MASH进展相关。（图源自Advanced Science ）在此，作者揭示了GCA的表达在患有MASH的患者和啮齿动物的巨噬细胞中上调，并且与MASH进展相关。值得注意的是，使用重组GCA会加剧MASH的发展，而髓系细胞中的Gca缺失会减弱多种小鼠MASH模型中的肝脏脂肪变性和炎症。从机制上讲，GCA通过TLR9（Toll样受体9）-NF-κB（核因子κB）信号传导激活巨噬细胞，而活化的巨噬细胞通过分泌IL-6、肿瘤坏死因子α(TNFα)和白细胞介素-1β(IL-1β)促进肝细胞脂质积聚和凋亡，从而导致肝脏脂肪变性和炎症。最后，阻断GCA的抗体的治疗性给药可有效阻止MASH的进展。总的来说，这些发现表明GCA是MASH的关键介质，并阐明了肝细胞和巨噬细胞之间新的代谢信号轴，这可能使GCA成为逆转MASH进展的一个特别有趣的假定治疗靶点。https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202406500![]()
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