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NLRP3炎症小体是一个多蛋白复合体，在应对微生物感染和内源性危险信号的先天免疫系统中发挥关键作用。NLRP3炎症小体的异常激活与一系列炎症和自身免疫疾病相关，强调了对NLRP3炎症小体的精确调控对于维持免疫稳态的重要性。
2024年9月3日，中山大学崔隽、Wang Liqiu共同通讯在Autophagy（IF=14.6）在线发表题为“ABHD8 antagonizes inflammation by facilitating chaperone-mediated autophagy-mediated degradation of NLRP3”的研究论文，该研究发现ABHD8通过促进伴侣介导的自噬介导的NLRP3降解来拮抗炎症。
NLRP3是一个关键的模式识别受体，能够通过触发炎症小体的组装来检测各种病原体相关分子模式（PAMPs）或危险/损伤相关分子模式（DAMPs），从而激活CASP1（半胱天冬酶1），促进IL-1β（白介素1β）和IL18的成熟与分泌，以及引发焦亡。NLRP3炎症小体的失调与多种炎症和自身免疫疾病相关，包括痛风、2型糖尿病、类风湿性关节炎、动脉粥样硬化和阿尔茨海默病。因此，严格调控NLRP3炎症小体的活性对于防止有害后果和维持免疫平衡至关重要。NLRP3炎症小体的激活涉及两个关键过程：启动和激活。启动阶段包括NLRP3基因表达和pro-IL1β合成的上调，以响应TLR（ Toll样受体）配体，这一过程对于使细胞对后续炎症小体激活做好准备至关重要。因此，保持NLRP3蛋白的适当水平是炎症小体激活的关键步骤。虽然NLRP3表达的调控可以通过改变NLRP3 mRNA表达在转录水平上进行，但越来越多的证据表明，后转录修饰，如泛素化和磷酸化，在NLRP3炎症小体的组装和激活中发挥了重要作用。ABHD（α/β-酯酶结构域含量）酶以其保守的α/β-酯酶折叠结构为特征，参与了多种生物过程，包括脂质代谢、内源性大麻素信号和自噬。先前的研究表明，ABHD8缺失对女性的骨矿密度有轻微影响，而NLRP3炎症小体的激活与骨质疏松症的风险增加密切相关，后者表现为骨矿密度降低和骨折风险增加。然而，ABHD8是否参与NLRP3炎症小体激活的调控仍不清楚。该研究发现，ABHD8，作为α/β-酯酶结构域家族（ABHD）的成员，与NLRP3相互作用，并通过伴侣介导的自噬（CMA）途径促进其降解。ABHD8充当支架，招募棕榈酰转移酶ZDHHC12到NLRP3上，进行棕榈酰化以及随后通过CMA介导的降解。值得注意的是，ABHD8缺乏会导致NLRP3蛋白的稳定化，并促进NLRP3炎症小体的激活。进一步确认ABHD8过表达可以改善体内LPS或铝盐触发的NLRP3炎症小体激活。有趣的是，严重急性呼吸综合症冠状病毒2型（SARS-CoV-2）的核衣壳（N）蛋白会破坏ABHD8与NLRP3的结合，导致NLRP3蛋白水平升高和炎症小体过度激活。这些发现表明，ABHD8可能成为与NLRP3炎症小体失调相关条件下的潜在治疗靶点。
参考消息：
https://doi.org/10.1080/15548627.2024.2395158
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