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tRNA在蛋白质合成中扮演关键角色，其分子结构受到多种化学修饰，研究报道tRNA修饰异常与多种发育性疾病和癌症的发生密切相关。2015年，研究报道tRNA m7G修饰的缺失导致一类原发性侏儒，患者表现为四肢短小、口腔颅颌面畸形和神经系统异常，然而其发病机制仍不清楚。
近日，四川大学华西口腔医院/口腔疾病防治全国重点实验室袁泉教授课题组，联合中山大学附属第一医院陈德猛教授课题组、四川大学华西口腔医院/口腔疾病防治全国重点实验室周陈晨教授课题组在The Journal of Clinical Investigation 杂志上在线发表了题为Metabolic rewiring during bone development underlies tRNA m7G-associated primordial dwarfism的研究论文。本研究首次系统性地揭示了tRNA m7G修饰对骨骼发育的关键调控作用，并深入阐明了该修饰通过调控RNA翻译与细胞代谢影响骨骼间充质细胞增殖分化过程的作用机制。
在本研究中，研究团队首先通过条件性敲除tRNA m7G修饰酶METTL1或突变支架蛋白WDR4，构建了基因敲除/突变小鼠模型，发现Mettl1敲除或Wdr4突变不仅会导致长骨发育的显著延迟，还会造成严重的骨矿化不足。具体表现为小鼠胚胎时期的骨骼生长受限，并且在出生后表现出与原发性侏儒症相似的体型矮小症状。通过机制研究发现，Mettl1基因的敲除显著减少了m7G修饰的tRNA的数量，抑制了与细胞骨架和Rho GTP酶信号通路相关的mRNA翻译。同时，尽管Mettl1敲除导致细胞增殖和成骨分化能力下降，但细胞能量代谢反而增强。进一步研究发现，受损的Rho GTP酶信号通路上调了支链氨基酸转氨酶1（BCAT1）的表达，重塑了细胞代谢并限制了细胞内α-酮戊二酸（αKG）的水平。通过补充αKG，显著改善了Mettl1缺陷小鼠的骨骼发育缺陷。此外，研究团队还发现，tRNA m7G修饰缺失触发了一种细胞保护机制，即通过整合应激反应（ISR）和mTORC1信号通路的调控，抑制蛋白质合成以应对细胞应激状态。这一机制通过抑制翻译起始，避免了由于tRNA功能缺陷导致的核糖体碰撞和应激，但与此同时也加重了骨骼发育缺陷。![]()
总之，本研究首次系统性地揭示了tRNA m7G修饰对骨骼发育的关键调控作用，并深入阐明了该修饰通过调控RNA翻译和细胞代谢导致骨骼畸形的机制。这一研究为理解tRNA修饰在器官发育中的作用提供了新思路，为tRNA异常所导致的原发性侏儒患者的治疗提供了新的潜在策略。四川大学华西口腔医院/口腔疾病防治全国重点实验室袁泉教授，中山大学附属第一医院陈德猛教授和四川大学华西口腔医院/口腔疾病防治全国重点实验室周陈晨教授为本文通讯作者，四川大学华西口腔医院/口腔疾病防治全国重点实验室博士后李奇文和博士生姜爽为本文共同第一作者。https://www.jci.org/articles/view/177220![]()
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