Cell：北大陈晓伟等全球十位科学家展望代谢和心血管研究的转化

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心血管疾病的诊疗前景广阔，这不仅得益于心血管和代谢研究方面的新发现，还有赖于相关转化，以解决社会面临的重大挑战。我们邀请了十位科学家分享他们的真知灼见，带我们展望该领域的未来。

脂质是生命的基本要素，是机体的能量来源和基本构件，后者包括定义细胞生命的磷脂双层膜结构。因此，脂质跨膜运输，譬如通过脂蛋白摄入和分泌脂质，是一个重要而独特的过程，它决定了脂质的质量、数量和分布。脂质过量或损伤是心血管代谢疾病的重要诱因。

学界在解析脂蛋白如何从血液循环进入细胞方面取得了巨大进步，催生了包括他汀类药物和PCSK9阻断剂在内的重磅降脂药物。相比之下，我们对脂蛋白如何从内质网开始、逐步离开细胞的整个过程，却知之甚少。脂蛋白的生物发生中，中性脂质和磷脂需要实现跨越内质网膜的定向运输。在动物模型中，这些短途脂质运输的分子机制一旦失活，就会导致血液中的脂质急剧降低、几至完全消失。

这些研究进展将如何改善人类健康？有几种可能性：我们或可由此发现强化降脂的方法、以实现动脉粥样硬化斑块的逆转；或者找到新的治疗窗口，在不造成肝脏病理损伤的情况下限制肝脏脂质输出。这些洞见还可应用于其他涉及脂质失调的重大健康威胁，包括衰老和神经退行疾病。我相信，既往对血脂控制的研究，昭示了可期的未来。

全世界有数百万人受益于2 型糖尿病和肥胖症的 GLP-1 受体激动剂疗法，但心脏代谢疾病带来的公共卫生危机日益严重，仅仅依靠这些药物，并不足以化解危机。首先，数以亿计的患者负担不起这些药物，而且即便能够获得这些药物，治疗反应也不尽相同，并没有放之四海而皆准的治疗方法。等更多种类、更经济实惠的疗法上市，需要几十年的时间。与此同时，全球人民的生活质量将继续下降。

为了有效预防、诊断和治疗心脏代谢疾病，我们需要解答许多有关人体的、悬而未决的问题。无论是细胞内结构的精确行为和作用，还是疾病发展过程中遗传与环境因素的相互作用，都有许多代谢之谜尚未解开。

遗憾的是，目前学术界的激励机制偏向于采用还原论研究方法，在某个时间节点对单一因素进行研究，无法捕捉到人体令人惊叹的复杂性。这就好比只听了一根单簧管吹出的一个音符，却意图由此欣赏交响乐的美妙。我们需要的是基础性、跨学科的合作性研究，探索心血管代谢健康随时间变化背后的生物过程。这将反过来为我们提供信息，帮助难以计数的患者亚群制定精准健康计划。

心脏健康有赖于营养物质，因此取决于食物摄入和生活方式。一颗健康心脏的能量需求是通过脂肪酸和碳水化合物氧化来满足的。此外，代谢物是构成细胞成分的必要组分，氧化还原代谢物可保护心脏免受氧化压力。因此，心脏代谢健康是心肌细胞稳态的关键。

近年来出现了多种改善心脏代谢和能量代谢的新药，但这类药物何时最有效，能否防止甚至逆转病变心肌的代谢重塑并改善其功能，这些都是未知数。人体心脏的不良代谢重塑往往是多种应激源共同作用的结果，不能简单地用单一因素来解释。考虑到人们久坐不动的生活方式，在研究心脏疾病发展过程中的代谢变化时，应考量肥胖、糖尿病和高血压等应激源。

此外，衰老和基因缺陷也会改变心脏的新陈代谢和能量代谢。因此，为了设计出及时有效的代谢干预措施来预防甚至逆转心脏功能障碍，我们需要揭示心力衰竭发生过程中各种应激源和代谢重塑之间复杂的相互作用。将临床表型（包括年龄、身体质量指数和性别）与多组学分析和成像数据相结合，将有助于我们揭示患者特异性代谢重塑，并开发患者特异性疗法，以改善心脏代谢健康。

我们即将迎来心血管医学的新专科方向：心血管内分泌学。但这一专科会采取“一刀切”（one-size-fits-all）的诊疗方法，还是会拥抱未来，采用个性化营养？基因与环境相互作用的复杂性，以及微生物组的多样性，产生了相近且令人生畏的影响。首先，我们的饮食，除了摄入能量以外，对我们的健康也有着深远的影响。其次，尽管我们可以确定普遍的健康生活习惯，但根据个人情况争取最佳的心脏代谢健康状态，需要个性化的营养方法。因此，尽管学界已经研究了许多年，但如何确定一个人应该吃什么以及什么时候吃，我们对此仍然知之甚少。对我来说，最大的问题在于：即便我们对个体特性了如指掌，我们又该如何确定最佳的个性化营养方法？有人可能会说，GLP-1 激动剂等药物替代品将改变肥胖症和心血管代谢疾病，因此，随着这些干预措施的进一步推广以及成本效益的提升，个性化营养和健康方法的整体影响实际上将被削弱。这两种对立的观点--有能力使用极端个性化的健康和营养方法 V.S. 将药物疗法作为灵丹妙药，将决定心血管内分泌学的未来。要想确定哪些患者从中获益最大，就需要整个医学领域的医疗团队共同参与研究。

虽然对每个生物体而言，时序衰老（chronological aging）是不可避免的，但不同物种和个体之间，甚至同一个体的不同器官之间，生物衰老（biological aging）都存在很大差异。了解时序衰老和生物衰老之间的区别以及代谢应激在其中的作用，是心脏代谢健康领域最紧迫、最吸引人的研究问题之一。

代谢性疾病会加速生物衰老，导致细胞衰老和炎症级联反应，从而引发终末器官功能障碍。心脏和大脑特别容易受到这些因素影响，这反映了二者的高代谢需求以及再生能力有限的长寿命细胞组成。此外，单一器官的加速衰老似乎会将衰老和功能障碍扩散到其他器官，催化一连串的生物衰老。确定连接代谢应激和生物衰老的具体机制和途径，以及相关的器官间信号，将为衰老生物学提供基础性洞见，并有可能为多种老年相关疾病找到新治疗靶点。

人口老龄化与代谢性疾病的全球流行正在相向而行。我们需要优先研究代谢应激与生物衰老共同作用于心力衰竭、认知障碍和痴呆症等老年相关疾病的共同机制。这种更全面的方法不仅有望揭示重要的新生物学原理，还有可能改善临床结局，提高整体健康水平和寿命。

“您最近摔倒过吗？”这是医护人员经常问50岁以上患者的问题，凸显了肌少症的生命威胁，肌少症会随着年龄增长而加速，并导致跌倒风险以及肥胖、2 型糖尿病和心脏病等心脏代谢疾病。随着肌肉量的减少，代谢健康轨迹也会随之改变，因此迫切需要能保持肌肉完整性和功能的疗法。

抗肥胖药物和间歇性禁食疗法的日益流行是实现这一目标的潜在障碍之一；这两种疗法都被证明对减肥有效，但它们往往以牺牲非脂体重（lean mass）为代价。健康体重与最佳身体成分之间的斗争带来了一个日益加剧的难题：我们如何才能在有效控制体重与保护肌肉之间取得平衡？

要解决这一问题，关键在于骨骼肌线粒体在燃烧和构建生物质以及反过来促进心脏代谢健康方面的具体作用。增强肌肉中线粒体的功能是否能对抗老年相关非脂体重下降和全身能量稳态恶化？能否通过改变肌肉线粒体重塑、效率和（或）燃料选择的药理或营养制剂，来放大规律锻炼对健康的益处？

尽管临床前研究结果较为乐观，但将这些发现转化为具备临床疗效的方案仍然充满挑战。未来研究或可利用大数据和新兴的人工智能技术创造出“特制线粒体药物”，这是一个复杂但前景广阔的肌肉骨骼和代谢医疗前沿研究课题。

对于包括糖尿病和肥胖症在内的慢性疾病，我们目前拥有安全有效的药物，可以减少严重的心血管和肾脏并发症，提高生活质量。

临床研究将继续完善这些疗法对于其他心脏代谢并发症的疗效界限，包括代谢功能障碍相关脂肪变性肝病（metabolic-associated steatotic liver disease）、视网膜病变、中风、神经变性、睡眠呼吸暂停、骨关节炎和虚弱。与此同时，针对给药途径的药物设计创新以及具有协同增效潜力的组合药物定义可能会解决成本和可及性问题。

新的机理研究将进一步明确调节营养摄入、食物估值与奖赏（food valuation and reward）、新陈代谢率和体重的主要中枢和外周因素，以及它们如何受到炎症、激素抵抗和组织重塑的影响。这些基础研究将使我们的诊疗精细化，从而为复杂患者提供最有效的个性化治疗。

这些发现将继续发挥重要作用，不仅因为我们在改善糖尿病和肥胖症患者健康方面取得了重大进展，也因为我们在设计环境时充分考虑到了营养质量、奖励，和动力，以支持心脏代谢疾病的预防。

如何利用昼夜节律生物学来开发心脏健康新策略？自从诺贝尔医学奖确认了细胞昼夜节律时钟机制后，人们就把重点转向了临床应用。

未来几年，对心血管健康和疾病而言，昼夜节律医学将在四个关键领域取得进展：(1) 药物时间疗法（medication chronotherapy）：如何根据昼夜节律调整药物和手术的时间，改善心血管治疗？新近研究表明，夜间使用ACE抑制剂、阿司匹林或CPAP治疗可提高对主要心血管疾病的疗效。(2) 食物时间疗法（food chronotherapy）：限时进食（time-restricted eating）对血压、血糖和胆固醇等心血管代谢健康指标有何益处？这对心脏修复和疾病治疗有何帮助？(3) 光时间疗法（light chronotherapy）：24 小时光暗周期的破坏如何影响昼夜节律和心脏代谢健康？对心肌梗死后的心脏修复，尤其是对重症监护患者或昼夜节律紊乱的轮班工作者，有什么影响？(4) 小分子时间疗法（small molecule chronotherapy）：小分子靶向昼夜节律机制如何促进心脏修复，尤其是对心力衰竭患者而言？早期研究表明，昼夜节律在减少心脏炎症、NLRP3炎症小体和增强自噬途径方面发挥作用。

未来十年，研究将揭示昼夜节律医学在增强心脏代谢健康方面的新潜力，从而使人们更长寿、更健康。

动脉粥样硬化被认为是一种由局部和外周代谢异常引起的疾病。几十年来，学界认为富含胆固醇的循环脂蛋白水平升高及其在动脉壁的沉积，是动脉粥样硬化斑块形成的一个主要潜在因素。此外，巨噬细胞的渗入也有助于处理这些累积的脂质，从而进一步促进斑块形成。疾病研究组学方法的最新进展，包括通过单细胞RNA测序解析巨噬细胞和泡沫细胞的异质性，以及通过空间代谢组学方法研究这些表型的调控，彻底改变了我们对动脉粥样硬化和其他心脏代谢疾病进展过程中发生的协调免疫代谢功能障碍的理解和认识。

我们了解了斑块（和其他组织）内细胞的空间分布及其表型如何受到局部代谢物的影响，而代谢与免疫交叉领域的新兴技术可以帮助我们利用这些洞见。这些技术也可用于分析这些代谢物的存在或细胞处理能力的缺乏，如何促进这些代谢物的致病功能并最终导致疾病进展。总之，了解免疫细胞异质性和表型对代谢的控制作用，有助于开发防治心脏代谢疾病的新疗法，并有望避免与广泛抗炎治疗相关的副作用。

新陈代谢就是流动，流动就是生命。最早的哲学家，如赫拉克利特和释迦牟尼，都认识到生命的本质在于不断运动，没有什么是永恒的。但是，我们对单一代谢物如何通过不同途径（即代谢通量）的了解仍然有限，尤其是在生物体层面。组织之间如何进行代谢对话？一个器官或微生物组中的代谢通量如何与其他器官或微生物组中的通量协同作用？特定失常有时是如何深刻影响全身稳态的？

既往研究主要集中在单一器官、组织或过程上。但疾病在很大程度上是全身性的，尤其是近几十年来，肥胖、代谢综合征、糖尿病甚至衰老等复杂综合征的发病率不断上升。我们越来越多地使用“心肾综合征”“心肝综合征”“心血管-肾脏-代谢综合征”“心脏代谢健康”等术语，但我们对其确切含义的理解却十分有限。

我认为，未来几十年中，心脏代谢研究将利用质谱分析和代谢成像以及计算整合方面的显著而快速的技术进步，将我们对整个机体代谢的整体理解提升到一个新的水平。心脏科接收了越来越多患有综合征（如高频心衰）的患者，而我们显然不知道如何治疗这些疾病，因此这类新洞见非常重要。不仅如此，这些发现对于我们理解运动和饮食调节等复杂过程，也会有所助益。

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