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个人观点，不代表任何组织与单位
仿制药是否可靠，有效性安全性是否真的能和原研药比肩，不时引起很多人焦虑。尤其是随着国内医保集采等医保改革措施的深入，国内不少人在近几年可能会遇到从一种药包括原研在内多个品牌自己选，到只能开到某个仿制药的转变。这种突然到来的改变，更容易引发猜测、怀疑。
我们今天就来聊聊仿制药到底是什么。
播客版本：
1. 仿制药是什么药？
2. 从原研药到仿制药
搞明白讨论仿制药是讨论小分子药物还有一个重要意义，就是这样才能理解原研药到仿制药的审核过程。实际上仿制药、原研药，这些名词、概念都和药品的监管审核相关。国内还有原研药、创新药两个说法，一般来说创新药是指还有专利保护的原研药，原研药则是“原厂”产品。由于过去国内创新药做的少，集采选择仿制药后也就有进口原研消失之说
前面说过仿制药是相对原研药，两个的英文分别是generic和brand。brand也是品牌的意思，和原研药的概念很般配。原研药很多时候就是来自第一个研发这个药物的药企，这些企业通过多年研究，第一个证实这些分子有治疗效果，第一个向药品监管机构申请把这些药物分子用于治疗疾病，也是第一个向市场推广这些药物。
有这么多个第一，原研药就有很明确的品牌，你是世界第一嘛，你的名字就很响亮了，是吧？所以brand这个名字对原研药来说真的很贴切。原研药不仅是第一，不少时候还是唯一。大家可能也猜到这是在说专利，准确来说是药品的市场独占期制度，专利是这种市场独占期制度里非常重要的一环，但市场独占期不只靠专利。
专利制度不是为医药行业设立，可作为维护知识产权的重要机制，医药行业与专利制度建立了紧密关系。很长一段时间里，小分子药物占据了上市药物的绝大多数。前面说了小分子药物可以复刻，而且化学合成小分子药物的成本还比较低。如果没有知识产权保护，第一个做出某个小分子药物的药企要花很多成本在研发上，第二个去复刻的反而成本很低，和前者的竞争下会有优势。所以药企很早就意识到专利是个好东西，有了专利，专利有效期内——一般是20年，不用担心别人来抄袭。
这在现代药物研发里尤为重要。大家可能也听说过新药研发周期很长，动辄十几年。假设没有专利保护机制，你天天盯着辉瑞默沙东那些大药企在研的药物，抄下来去抢跑，没人能搞研发了。所以医药行业申请专利很有讲究，理论上拖得越晚申请，专利过期的日子也越晚，但这带来更高的被人抢了的风险，因此一般来说你看到一期临床试验的时候，别人早就申请相关专利了。
专利制度解决了新药研发周期长、风险高的困境，假设一个新药从这个药物分子申请专利起用了15年走完整个研发申请上市的过程，上市后还有5年有专利保护，别的药企没法动它，市场上只可能有这一个原研药。原研药企可以靠这种垄断地位卖高价——创新药的价格远远高于生产成本，收回新药研发的风险成本，原研药的商业逻辑闭环就此达成。
不过这没有完成整个药品行业的逻辑闭环。药品不像手机等电子产品，7年前苹果发布iPhone X，说是划时代的产品，但现在基本没人用了。阿司匹林的活性成分乙酰水杨酸最早是1897年由拜耳制药的科学家合成，现在120多年过去了，很多人仍然要用这个药，没有被淘汰。
一个原研药失去专利保护后，市场很可能仍然需要这个药，而且这种需求很多时候不会因为其他药物的出现而被压缩。这就带来医药行业另一个要解决的商业逻辑：原研药专利保护期过了怎么办？
很多人可能想，小分子药不是化学合成可以复刻吗，没了专利限制，所有药企都抄家伙上啊。没那么简单！别忘了药品不是普通商品，需要药品监管机构审核批准后才能上市。以FDA为例，FDA管美国的药品、食品，除了处方药非处方药，保健品也归FDA管。维生素等保健品和药品的一个关键区别是，保健品不需要FDA批准就可以上市卖，药品只有FDA批准了才能在美国卖，这点是不是原研药都一样。
原研药刚才讲了，基本是仅此一家别无分号，药企从临床试验验证到向FDA等药监部门申请，一路走下来没问题。可等原研药专利过期了，其它企业也想生产这个药，就有一个监管问题：监管部门应该以什么标准来要求，是要这些企业一样去1期到3期临床试验这么走一遍，就是和原研当初申请上市一样管理，还是考虑到原研已经完成验证以及化学小分子药的可复制性，做简化。
理清这个重要的监管原则问题，距今其实只有40年，1984年，美国通过了Hatch-Waxman法案，该方案明确了专利保护结束后，其它企业复制原研药时——也就是做仿制药的时候，可以用过去原研药取得的临床试验数据。翻译成人话就是，FDA审核仿制药时不用像原研药那样，问生产厂家你的3期临床试验结果怎么样，有效性安全性数据在哪里，这些仿制药企业只要指指原研药的数据就可以了。仿制药企要做的，只是证明自己真的是仿制药——复刻了原研药。
Hatch-Waxman法案简化了仿制药审核上市的过程，大大利好仿制药。原研药也因此有了比较明确的仿制药竞争时间点——本来因为仿制药审批要求和原研一样，仿制药入场很难，这似乎让原研药企业吃了大亏，是吧？但Hatch-Waxman法案和美国大部分法案一样，有平衡。该法案为原研药提供了市场专有期补充机制，如果FDA审核慢，浪费掉的专利保护期限会弥补给原研药。演变到现在，就是只要是个新的化合物分子（NME），FDA批准上市后，无论专利期还有多久，5年内不会批任何仿制药。这也是之前我说原研药是看市场独占期，不是光看专利的原因。当然，导致市场独占期变化的因素很多，这里只用新分子保护作为例子，不多展开。
Hatch-Waxman法案给了原研药更明确的市场专有期，知道多少时间内无论如何都不会出现幺蛾子，跑出个仿制药抢道，毕竟真实世界里专利的有效期不是专利局给的，是在法院打官司打出来的。原研药企业就算有专利，仿制药企业可以起诉说专利有问题，如果法院支持，说专利无效，那么专利保护也消失了。
Hatch-Waxman法案是在监管层面给原研药、仿制药双方都划清了赛道，减少了不确定性，对双方都利好。确立了原研药在相对明确的市场独占期里获得垄断地位，收回原研药企业创新的成本，以及在原研药市场独占期结束后，仿制药可以顺利进入市场，降低医药开支，也不让原研药处于可以一辈子吃老本的负激励状态。
目前全球销售额最高的药品都是原研处方药，但同时美国市场上90%以上的处方药又都是仿制药，就是这种赛道二分带来的。
3. 生物等效性到底是什么
通过Hatch-Waxman法案，美国最早完成了原研药与仿制药的赛道分割，时至今日，欧洲、日本等发达国家以及中国，原研药与仿制药监管原则都与Hatch-Waxman法案带来的FDA监管方案类似。因此，我们可以以美国FDA的管理办法为参考。
Hatch-Waxman法案确定仿制药审批不需要再重复验证临床有效性的试验，也就是整个1-3期临床试验过程，这种简化的基础是承认小分子药物的可复刻性，即只要你生产的仿制药照抄了原研药，二者在疗效上不会有区别。
随之而来的，FDA等监管机构就需要确定什么样的仿制药属于照抄了原研药。
那么首先，现代的药品生产都需要符合GMP生产标准，一套用于食品、药品等产品的良好生产标准，保障做出来的药品等质量稳定可靠。原研药都是走GMP标准，仿制药显然也不能差了，一样要GMP。
其次，既然是复刻，使用的剂量、次数等也必须和原研药一样。像阿司匹林，原研药有一个规格叫低剂量阿司匹林，是81毫克一片，针对该版本阿司匹林的仿制药也必须一样是81毫克一片，少了不行，多了也绝对不可以。
上面这两点都容易理解，不过确定仿制药是否做到复刻原研的关键标准是接下来这一条：做到生物等效性。说到集采仿制药可靠性时经常会提及仿制药一致性评价，这个一致性评价的核心其实也是生物等效性。
那生物等效性到底是啥呢？想象任何一个药物，比如阿司匹林，它是如何起效的？当然不只是因为你吃了一个81毫克的阿司匹林药品就有效了。这81毫克的阿司匹林药片有效，是因为吃到肚子里后，药片里的活性成分，乙酰水杨酸，有一定比例会被吸收，进入血液，达到一定的血药浓度，药物靶向的器官组织因此也能碰到一定量的药物分子，受到调节影响，才最终表现出治疗效果。
所以，81毫克的原研阿司匹林有效，不是因为这里面有81毫克阿司匹林这个表面功夫，而是因为人吃了这个药，吸收代谢过程里构成了特定的体内药物浓度特征（曲线）。多少时间内达到血药浓度高峰，多少时间维持在一定浓度以上，多少时间被代谢排出，这在医药领域被称为药代动力学。药物在体内的实际分布情况，和疗效直接对应。像我们说一个药多少剂量以上属于有效剂量，再超过多少呈现为毒性，实际也是反应不同剂量背后的体内血药浓度。
生物等效性就是指仿制药要在血药浓度曲线这些特征上和原研药等同。什么算等同？是要两条血药浓度曲线完美叠加在一起吗？没那么夸张。其实就算是原研药，不同的人吃了后血药浓度也会有一定差别。根据多年的研究，仿制药的血药浓度只要在原研的80-125%之间，二者就属于没有实质差别，也就做到了生物等效性。
80-125%这个生物等效性标准是FDA多年来批准仿制药的标准。仿制药企业只要通过小规模的临床试验，比如招募十几，二十来个志愿者，比较自己的仿制药和原研药的血药浓度曲线，就能确立生物等效性。这相比动辄数年，招募上千人的3期临床试验，过程与成本都大幅简化。
在一些关于仿制药医保集采的讨论里，有些人提出生物等效性不等于临床等效性。当然，生物等效性试验和验证原研药有效性的3期临床试验完全不同。但也不能忽视生物等效性与临床等效性之间应该是高度相关的。想一下，原研药的临床治疗效果是怎么来的？是的，它是通过3期临床试验验证。可那只是验证方法。疗效的科学原理基础呢？难道不正是该药进入人体后形成了一定的血药浓度，药物分子对人体组织器官起了调节作用吗？如果仿制药把这一定的血药浓度给复刻了，还能没有疗效吗？要是这样还没用，原研药的有用又如何解释？总不会是玄学吧？
生物等效性这个指标有多硬，参考仿制药在美国的使用。除了极少数仿制药与原研药不能互换，绝大多数美国的仿制药和原研药默认可以互相取代。有些医生写处方写了原研药的牌子，患者到药房取药时，药房会直接换成仿制药。有的保险也会只保仿制药，要求把原研换成仿制。而大量研究都证实FDA批准的仿制药，临床有效性和原研药一样。
4. 仿制药和原研药的同与异
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