前沿视点
巩膜糖酵解增强通过组蛋白乳酸化促进近视
Augmentation of scleral glycolysis promotes myopia through histone lactylation
Xiaolei Lin ∙ Yi Lei ∙ Miaozhen Pan ∙ Changxi Hu ∙...∙ Xingxing Yang ∙ Jia Qu ∙ Wei Chen* ∙ Xiangtian Zhou* ∙ Fei Zhao*
温州医科大学附属眼视光医院国家眼科学与眼视光学与视觉科学重点实验室，温州医科大学附属眼科医院国家眼病临床研究中心，北京航空航天大学工程医学院
研究在野生型C57BL/6J小鼠中诱导了2天或2周的形觉剥夺性近视(FDM)。将形觉剥夺处理的右眼(FD-T)的糖酵解酶水平与未处理的左眼(FD-F)和年龄匹配的未经形觉剥夺(FD)处理的正常对照眼(NC)的糖酵解酶水平进行比较。研究结果发现，无论是在豚鼠或是小鼠中，巩膜糖酵解和乳酸生产增加是近视的共同特征。
图1 小鼠和豚鼠巩膜糖酵解酶蛋白和乳酸水平在FDM2天或2周后升高
PKM2的过表达会导致屈光度和AL向近视转变，FKM2的低表达则表现相反。实验中相关研究表明，巩膜乳酸升高导致近视：巩膜糖酵解的增强可以诱导近视，而通过抑制糖酵解可以缓解近视。
图2 巩膜PKM2过表达导致近视，而PKM2基因敲除抑制近视
通过分析巩膜HIF-1a基因敲除对FD诱导的糖酵解增强的影响，并测试了低氧是否促进培养的人巩膜成纤维细胞(HSFs)的糖酵解和FMT，研究得到：缺氧促进了近视期间巩膜糖酵解和乳酸内源性产生。
图3 缺氧通过糖酵解促进巩膜成纤维细胞向肌成纤维细胞的转分化
图4 巩膜组蛋白乳酸化与近视成正相关
为了揭示组蛋白乙酰化介导的巩膜FMT和近视的潜在机制，研究通过结合近视时巩膜的全基因组靶标切割和标记(CUT&Tag)和RNA测序(RNA-seq)检测，筛选了H3K18la的候选靶基因。结果表明，Notch1作为H3k18la的候选靶基因。同时为了研究Notch1在FMT和近视中的潜在作用，团队分析了siRNA或aAV8 -shrna介导的Notch1在hsf和FD小鼠巩膜中的表达下调的影响。
研究所得数据表明：缺氧诱导的组蛋白乳酸化是通过调节Notch1基因表达来诱导近视的FMT。同时，通过对巩膜Notch1敲除，发现其可以抑制小鼠近视。
图5 巩膜 H3K18la 在小鼠近视期间激活了 Notch1 的转录
研究发现增加糖的摄入量不仅会在正常（非剥夺）条件下诱发近视，还会加强对近视诱导反应的响应。
图6 每天饲喂高糖饮食（HSD） 诱导豚鼠近视并加剧 FDM 进展
这些实验结果支持巩膜中糖酵解的代谢重编程可能有助于近视的发生和发展，由此产生的数据和见解可能会通过减少ECM重塑和FMT来抑制近视的潜在方法。这些发现将有助于了解诱发近视的分子和细胞机制，并探索针对糖酵解控制近视的策略。
参考文献
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