不吸烟也会患上肺癌？
提到肺癌，我们很自然地会将其与吸烟联系在一起。我们常常引用肺癌的风险来劝说身边吸烟的人戒烟。然而，有时我们会遇到这样的反驳：“某某人从不吸烟，不也患上了肺癌吗？”那究竟是为什么呢？2024年1月Nature Reviews Clinical Oncology（IF=81.1）上刊登了一项研究就对从未吸烟者所患的肺癌进行了综述[1]。
从未吸烟者指的是一生中所吸香烟数量少于100支的人，该类患者如果仍患有肺癌，则被称为从未吸烟者所患的肺癌（LCINS）。该研究从LCINS的流行病学、发病特征、风险因素、诊断管理等方向展开了综述。
的确，肺癌是全球癌症相关死亡的常见原因，吸烟是肺癌的高危因素，随着全世界对健康的重视，吸烟率也在逐年下降，但肺癌的发病率仍居高不下，其中，LCINS在全球癌症死亡原因中位居第五，且以女性和亚洲人群居多。LCINS的发病率在女性中约占三分之二，即女性患LCINS的可能性是男性的两倍，且亚洲女性中的非吸烟人数要比其他地区的女性多。此外，LCINS的平均诊断年龄与吸烟相关肺癌相似（67岁vs.65岁）。
图1. 全球癌症相关死亡的原因
LCINS与吸烟者肺癌（LCIS）患者的特征对比如表1所示。LCINS主要表现为腺癌（LUAD），LCIS则多与肺鳞状细胞癌（LSCC）和小细胞肺癌（SCLC）相关。在LCINS中，大约有6%~8%的患者为LSCC和SCLC，这些SCLC患者是一种独特的疾病实体，需要接受不同的治疗方法。LCINS与LCIS的LUAD组织学特征与是否吸烟无关，通常较为相似，不良预后特征也无差异。
在吸烟者中，LUAD的固体成分更为常见，而在EGFR突变型LUAD中，实性成分的频率较低。ALK重排的LUAD具有特定的形态特征，如印戒细胞形态，这些特征也见于含有ROS1或RET融合的LUAD中。LUAD的放射学特征与分子驱动因子相关，而与吸烟状况无关。EGFR突变的非小细胞肺癌（NSCLC）患者对治疗的反应可以预示生存时间。EGFR突变或ALK重排的NSCLC患者中，有50-60%可能会发展为脑转移，而无相关改变者的比例为16-20%。ROS1重排的LUAD有较高的脑转移频率。在致癌驱动改变方面，LCINS中有78-92%存在可靶向的改变，如EGFR、KRAS、HER2、MET、BRAF突变，以及ALK、ROS1、RET、NTRK1-3重排，MET扩增等。这些改变的患病率因多种因素而异，EGFR改变在东亚不吸烟女性中的比例高达60%~74%。
表1. LCINS与烟草相关肺癌的特征
LCINS的危险因素
那LCINS的危险因素主要有哪些呢？该研究指出LCINS的危险因素大致可以分为基因因素和环境因素两大类。
基因因素方面，肺癌的总体遗传率为18%，不吸烟者较吸烟者更高。家族史是遗传易感性的指标，尤其在不吸烟者中更显著。全基因组关联研究（GWAS）确定了与肺癌相关的常见遗传变异，遗传度为8.3%，排除吸烟行为相关基因后为7.1%。特定基因如GPC5、TERT和CLPTM1L与肺癌风险相关，尤其在不吸烟的东亚女性中。
同时，在不吸烟的亚洲女性中所发现的基因与有吸烟史的欧洲人不同，如3q28位点的LUAD易感位点。在外显子组和基因组水平上的研究发现了参与DNA修复的基因如CHEK2和FANC基因中存在种系变异。这些研究强调了DNA修复相关基因中存在具有大效应的致病性改变。家族性肺癌中，种系EGFR突变已被发现，最常见的是T790M突变，它与多种原发性肺病变相关，且在不吸烟的女性中更常见。遗传性癌症易感性综合征，如Li-Fraumeni综合征，也与肺癌风险增加有关。
图2. 按人群血统分层确定LCINS风险位点的关键全基因组关联研究
环境因素包括氡暴露、二手烟、职业暴露、空气污染等，也与LCINS风险有关。种系、体细胞和环境因素之间的交互作用影响LCINS的风险和管理。
随着社会环境的改变，LCINS或将成为肺癌最常见的类型，面对LCINS的发病机制和危险因素，该研究也针对LCINS的诊断和管理注意事项进行了综述。LCINS的分子诊断流程如图3所示。
图3. LCINS的分子诊断流程
NCCN非小细胞肺癌指南推荐检测EGFR、KRAS、ALK等11种癌基因的突变或融合。正如NCCN非小细胞肺癌指南所概述的那样，LCINS的管理主要依赖于基因组研究结果。晚期患者更倾向于接受靶向治疗，如TKI治疗，之后可能更倾向于接受局部巩固治疗。中枢神经系统转移的患者，也可接受中枢神经系统渗透性TKI，即在放疗或手术前接受TKI治疗。辅助奥希替尼已被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于完全切除的IB-IIIA期EGFR突变型NSCLC患者，ADAURA试验结果显示NSCLC患者接受辅助奥希替尼治疗后5年生存期（OS）显著高于安慰剂组。对于高生殖系癌症风险人群而言，LDCT筛查可降低肺癌死亡率，主要适用于≥50岁的重度吸烟者。未来研究将重点确定高风险人群，优先进行LDCT筛查。
实际上，在2021年9月Nature Genetics（IF=38.3）期刊就刊登了一项关于LCINS的基因组特征的研究[2]。研究共纳入232例被诊断为NSCLC的LCINS患者，其中189例腺癌，36例鳞癌和7例其他各种类型的肿瘤，这些患者均未接受治疗。研究人员通过对所纳入患者的肿瘤和正常组织配对样本进行DNA WGS发现，在LCINS中，RTK-Ras通路的EGFR突变频率最高，其次是KRAS，ALK，MET，ERBB2，ROS1和RET，这7个基因的突变分布表现出强烈的互斥性。RTK-Ras+和RTK-Ras也具有显著不同的突变模式，前SNVs/indels，SCNAs，SVs，WGD以及BRCA2杂合性缺失等变异的发生率更高，但tumor/normal的端粒长度比更低。此外，TP53突变与MDM2 扩增具有互斥性，SVs富集在MDM2、TERT、6p21、MYC、CDKN2A等热点区域。研究主要的基因组特征结果如图4所示。
图4. LCINS的基因组特征
此外，2023年9月Cell Reports Medicine（IF=11.7）期刊也刊登了一项关于LCINS与LCIS肿瘤微环境差异的研究[3]，图片摘要如图5所示。研究结果显示，在LCINS中，LUAD的癌细胞侵袭能力相对较弱，而肿瘤微环境（TME）中的免疫抑制特性较为显著。特别是一种名为SPP1hi pro的巨噬细胞亚群被鉴定为肿瘤微环境中一个独立的髓源性抑制细胞（MDM）来源，该亚群具有显著的免疫抑制功能。这些发现提示，针对CD47-SIRPα这一免疫检查点轴的靶向治疗，可能成为治疗非吸烟者肺腺癌的更为有效的免疫治疗策略。
图5. 图形摘要
综上所述，LCINS是一种复杂疾病，随着吸烟率下降，其发病率或将上升。研究应关注患者吸烟史，以确定LCINS的流行病趋势。在体细胞和生殖细胞水平上，LCINS的生物学已有研究，但仍需大规模测序研究以定义生殖系遗传风险。环境因素如污染对LCINS的影响也需进一步研究。LCINS与吸烟相关肺癌在生物学上存在差异，需要独特的诊断和治疗方法，结合环境暴露和遗传学，为LCINS患者提供精准的治疗和预防策略。未来，LCINS的研究将集中在探索其分子机制、环境因素的具体贡献以及开发新的治疗手段，尤其是针对目前尚无有效治疗选项的分子亚型。
参考文献：
[1] LoPiccolo J, Gusev A, Christiani D C, et al. Lung cancer in patients who have never smoked—An emerging disease[J]. Nature Reviews Clinical Oncology, 2024, 21(2): 121-146.
[2] Zhang T, Joubert P, Ansari-Pour N, et al. Genomic and evolutionary classification of lung cancer in never smokers[J]. Nature genetics, 2021, 53(9): 1348-1359.
[3] Luo W, Zeng Z, Jin Y, et al. Distinct immune microenvironment of lung adenocarcinoma in never-smokers from smokers[J]. Cell Reports Medicine, 2023, 4(6).
