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作者：王妍，冯俊浩，赵扬玉 （北京大学第三医院妇产科）
出处：《实用妇产科杂志》2023年第39卷第2期93-95
B族链球菌（group B streptococcus，GBS），也称无乳链球菌，是一种革兰阳性细菌，通常无症状地定植于人类消化道和女性泌尿生殖道，是其微生物群的正常组成部分。但在妊娠期，定植的GBS可上行引起泌尿系统感染、宫内感染、早产和死产等不良结局，在分娩期也可能通过产道过程发生垂直传播，导致新生儿早发B族链球菌感染（ early-onset group B Streptococcus infec-tion，EOGBS）。EOGBS是指新生儿出生第1周内发生的GBS感染，临床表现为败血症、肺炎、脑膜炎等，发病率和死亡率都较高。EOGBS的发生与孕妇GBS定植状态密切相关，围产期的GBS定植被认为是EOGBS的主要危险因素。不同地区的孕妇定植率差异较大，从10%～30%不等，北美和欧洲地区的定植率较高，而东亚地区定植率很低［1］。
历史
美国曾是GBS定植率和EOGBS发病率最高的国家之一。儿科医生在上世纪70年代就报道了美国EOGBS高发，为新生儿围产期死亡的重要原因，1990年的全国性监测数据显示其发病率高达1.8/1000活产儿。为控制EOGBS，美国妇产科医师学会（American College of Obstetricians and Gynecologists，ACOG）最早提出产时抗生素预防（intrapartum antibiotic prophylaxis，IAP），并在1996年的指南中推荐对孕35～37周的孕妇进行GBS筛查以确定IAP人群，将EOGBS纳入产科与儿科共同预防。在2010年和2020年的两版更新中，指南还推荐了规范的标本采集和处理方法，优化了筛查时间和产时抗生素给药方案［2］。
自指南推出以来，美国的EOGBS发病率降至2015年的0.23/1000活产儿，疾病得到了有力控制，但普遍筛查带来的高昂公共卫生支出难以忽视。
筛查的争议
目前国际上针对是否进行GBS普遍筛查存在较大争议，主要有两种IAP策略。英国等国家采用的危险因素策略，即妊娠期不常规推行GBS筛查，而是对产时存在的临床危险因素，包括早产、产时发热且体温≥38℃和胎膜早破≥18小时的孕妇进行IAP［3］。美国等国家主张推行GBS普遍筛查，依据筛查结果进行IAP［2］。
不同国家对是否普遍筛查的选择主要取决于孕妇GBS定植情况和新生儿EOGBS发病情况。国际上许多研究比较了两种策略的预防效果，结果大多提示在高定植率、高发病率国家，GBS普遍筛查对EOGBS的预防效果更加显著，如美国EOGBS发病率在25年间降低至原先的率的明显降低1/8左右。虽然筛查成本高，但发病率的明显降低，使GBS筛查具有理想的成本效益。而在英国、荷兰等国家，尽管研究也显示GBS普遍筛查的预防效果更优，但是，危险因素策略同样可以维持EOGBS发病率在低水平，还避免了筛查相关支出以及不必要的抗生素使用。以荷兰为例，在危险因素IAP推行的十余年内，新生儿EOGBS发病率虽由0.11/1000升至0.19/1000，但仍低于美国2015年实施筛查策略后的0.23/1000，因此荷兰卫生机构认为GBS普遍筛查可能是不必要的［4］。国内少量单中心研究也提示基于GBS筛查的IAP可以使EOGBS的发生率明显降低。
决定是否筛查GBS的另一个重要因素是卫生经济学评价，但开展相关卫生经济学研究的国家较少，且研究结果受地区流行病学特点、筛查治疗成本和公共卫生政策的影响很大。英国的多项卫生经济学评价显示，在英国开展GBS普遍筛查的成本较高但收益有限，即增量成本-效果比高于预期，并且过度使用抗生素的负面影响可能难以忽视——普遍筛查与不筛查相比，每增加预防1例EOGBS需要额外的1675～1854例女性接受IAP［5］。而美国的成本-效果分析则显示，孕36～37周GBS普遍筛查在该国是收益最高的预防策略。
因此，在评估是否需要普遍筛查时，应基于地区流行病学特征、筛查成本等因素综合判断。在高发病率地区，GBS筛查通常预防效果更优，但要重视其卫生经济学负担；而在低发病率地区，仅依据危险因素IAP可能也不失为一种效益更佳的预防方法。
我国现况
长期以来，我国并没有明确的EOGBS预防策略，普通的临床实践方案更接近危险因素策略。2018年推出的《孕前和孕期保健指南》将GBS筛查作为备查项目，2021年推出《预防围产期B族链球菌病（中国）专家共识》，推荐对全部孕35～37周的孕妇进行GBS筛查，并规范了筛查时的取样、培养、检测方法以提高检出率［6］。
应当注意的是，亚洲和中国GBS流行病学特征与欧美国家有明显差异。我国总体的GBS定植率与日本和韩国等其他亚洲国家接近，约为11%［7］左右。由于地域辽阔，经济发展程度和人口密度差异大，我国GBS定植率在不同地区之间差异性也非常大，现有的诸多单中心研究和系统综述显示在3.7%～14.5%。虽然国内地区间GBS定植率差异明显，但均远低于的欧洲（18%）和北美（23%）的水平。与GBS定植率相对应，我国EOGBS平均发病率为0.38/1000活产儿，部分地区低于0.2/1000，同样处于低水平。同样不能忽视的是，可能受到采样、检测方法和对疾病的认识程度的限制，上述数据存在低估风险。
总体来看，我国GBS定植率和EOGBS发病率均较低，但目前还缺少高质量的多中心、大样本研究比较GBS普遍筛查的预防效果，也尚无相关的卫生经济学评价。由于我国的流行病学特征体现出地区差异性，GBS普遍筛查的开展可能也需因地制宜，依托不同省市地区的情况进行具体评估。另外，由于长期存在的抗生素不规范使用，细菌耐药情况比较严峻，GBS筛查带来的抗生素相关负面影响难以忽视，在选择预防方法时更要加以权衡。
筛查时间
GBS在生殖道内呈周期性定植，通常认为在分娩前5周内GBS筛查结果的准确性较高，若筛查至分娩的时间间隔超过5周，则筛查对GBS定植情况的预测能力下降。鉴于大部分孕妇都在孕41周内、最晚孕42周内分娩，GBS筛查时间一般选择在孕35～37周。2020年的ACOG指南推荐筛查时间从孕35～37周更新为孕36～37周，筛查时间调整使得卫生经济学效益更优［2］。
筛查时间也应依据孕妇情况个体化选择，若临床判断孕妇可能提前分娩，可以依照分娩时间适当提前进行筛查。如果GBS筛查阴性的孕妇5周内未分娩，则需要再次筛查。一旦推行筛查策略，仍推荐对计划择期剖宫产的孕妇进行筛查，主要考虑到在计划剖宫产之前可能发生分娩或胎膜破裂，使GBS垂直传播的风险增加。
筛查方法
进行GBS筛查时，样本的取样操作与GBS菌株检出效果密切相关。推荐的正确取样方法是，用同一拭子先后在阴道下1/3（不需使用窥器）和直肠内（需通过直肠括约肌）取样，从而达到最高检出率。由于直肠取样不到位的情况常常出现，如肛门周围取样或直肠括约肌水平取样，其效果相当于仅进行单一阴道取样，研究显示漏检率达1/3［8］。推荐在直肠取样时，嘱孕妇适当屏气用力放松肛门括约肌，使拭子深入肛门括约肌1.5～2cm，轻轻旋转以达到充分接触，保证取样效果。不当的取样对于个体可能导致丧失IAP时机，对区域GBS定植率也会造成明显低估约30%。取样后的拭子应置于非营养性转运介质中，在24小时内尽快送检。
基于培养的检测是GBS筛查的基本手段。实验室检测样本时，应先使用选择性增菌肉汤培养基培养18～24小时以提高检验灵敏度，然后接种到血琼脂培养基进行GBS鉴定。在血琼脂培养基上的显色培养，是鉴定GBS菌株的传统微生物学方法和金标准，此外还可选择乳胶凝集试验、核酸扩增试验（nuclear acid augmentation test，NAAT）等。这3种鉴定方法各有利弊，显色培养法较为成熟、易于进行，但耗时较长；乳胶凝集试验检测速度快，但特异性和敏感性较低，且存在一定的假阴性率，临床应用受到限制；增菌培养后的NAAT检出率更高，灵敏度甚至高于传统的显色培养法，但在一些地区还未推广使用［9］。
女性生殖道内菌种复杂多样，因此无论采取何种检验方法，鉴定前的GBS增菌培养都是必需步骤，尽量避免出现假阴性结果，同时也便于进行抗生素药敏试验。除上述方法外，也有研究通过荧光原位杂交、聚合酶链式反应（属于NAAT的其中一种方法）、凝胶电泳等检测GBS。其中，实时荧光聚合酶链式反应法（reverse transcrip-tion-polymerase chain reaction，RT-PCR）被认为是快速检测GBS最准确的方法［9］，目前国内已经有成熟的商品化试剂可应用于临床。
另外，NAAT也可作为分娩时进行的快速鉴定方法用于产时管理，或用于产前GBS筛查测试结果未知的足月妇女。
筛查后处理
静脉输注青霉素是IAP的首选给药方案。青霉素的抗菌谱较窄，对GBS的抑菌效果更具针对性，可以尽量避免诱导生殖道其他菌群产生抗生素耐药性。有研究显示，分娩前至少4小时进行IAP，预防新生儿GBS感染的效果最佳，分娩前2小时内IAP的预防效果明显降低，这可能是因为抗菌药物需要足够长的时间以抑制产道内GBS菌群活性或在胎儿循环中达到所需血药浓度［10］。因此，临床上应重视分娩前的IAP时间窗，如果判断孕妇可能出现急产，抗生素给药时间也要适当提前。GBS筛查阳性孕妇，在胎膜破裂后计划行紧急剖宫产的抗生素使用也需提至分娩前4小时以上，而非常规手术前30分钟，方可产生对EOGBS预防效果。同时，必要的产科干预如应用缩宫素、人工破膜等应按需进行处理，不应因考虑抗生素作用时间而延迟。
指南推荐，青霉素皮试阳性则可以选择使用第1代头孢菌素（头孢唑啉）［6］。若孕妇青霉素过敏反应高风险或对头孢菌素也过敏，则要依据GBS的药敏结果选择克林霉素或万古霉素。我国研究显示孕晚期生殖道GBS菌株对克林霉素耐药率从20%～70%不等，可能并不适合用于预防GBS感染。英国基于其GBS对克林霉素耐药率16%的数据，在2017年指南中开始不推荐给予克林霉素预防EOGBS。因此，对于β-内酰胺类过敏的GBS阳性孕妇，尽量依据药敏试验给予抗生素，无药敏结果的情况下给予万古霉素可能为更优选择。
GBS筛查时，采用增菌并显色培养法所需时间较长，一般在取样后3～5天才能出具检测报告，因此部分早产孕妇分娩时可能还未得到筛查结果。这种情形下，早产本身就是IAP的临床指征，另外也可以考虑进行产时GBS快速检测，但检出率偏低。如果足月孕妇分娩时GBS筛查结果未出，可依据产时GBS快速检测或其他临床危险因素如发热、胎膜早破等进行IAP。如果不进行产前GBS筛查而是依据产时快速GBS检测结果给药，检测时间要足够早或优化检测流程，从而达到最佳预防效果。
小结
综合来看，是否进行GBS筛查，主要依据地区的GBS定植率和EOGBS发病率进行考量，同时需要进行卫生经济学评价，抗生素额外使用的潜在风险也不容忽视。若明确需筛查GBS，则应尽量在推荐的筛查时间内进行，同时严格执行取样、检测步骤及抗生素应用方案，力求实现GBS菌株定植的早期识别、避免遗漏，以达到对新生儿EOGBS的最佳预防效果。
参考文献
