2024年10月2日，同济大学医学院、同济大学附属皮肤病医院史玉玲教授团队与同济大学生命科学与技术学院高亚威教授团队合作，在Science Advances杂志（IF=11.4）上发表题为N6-methyladenosine modification-tuned
lipid metabolism controls skin immune homeostasis via regulating neutrophil
chemotaxis”的论著。该研究首次揭示了N6-甲基腺苷（m6A）修饰在皮肤炎症调控中的关键作用，阐明了m6A通过IGF2BP3增强脂肪酸延长酶编码基因ELOVL6的mRNA的稳定性，进而调控脂肪酸代谢的分子机制，为炎症性皮肤病的治疗提供了新的潜在靶点。![]()
RNA修饰在转录后调控中起着至关重要的作用，显著影响RNA分子的稳定性、剪接、降解及翻译等多种功能。其中，m6A修饰是mRNA上最为普遍的修饰形式，对其生物学功能及命运具有深远的影响。银屑病与特应性皮炎（AD）是两种难以治愈且易复发的慢性炎症性皮肤疾病，其病理特征包括表皮增生和免疫细胞的浸润。m6A修饰通过调控皮肤上皮干细胞的关键因子，参与毛发生长的调节。然而，m6A修饰在炎症性皮肤病中对角质形成细胞的炎症调节具体机制尚未得到充分探讨，亟需深入研究以阐明其在这些疾病中的潜在作用和机制。本研究深入探讨了N6-甲基腺苷（m6A）修饰在银屑病和特应性皮炎（AD）等炎症性皮肤病中的作用。研究发现，这些疾病患者皮损中的角质形成细胞m6A修饰水平显著低于正常皮肤，同时关键甲基转移酶METTL3的表达也显著减少。通过在角质形成细胞中诱导性条件性敲除Mettl3基因（Mettl3 cKO），研究人员观察到这些小鼠表现为尾部和掌跖部位的红斑和鳞屑等，后续作者通过进行GSEA分析，发现此改变与银屑病和AD的皮肤炎症具有相似性。在咪喹莫特（IMQ）诱导的银屑病样皮肤炎症和MC903诱导的AD样皮肤炎症模型中，METTL3的缺失显著加重了炎症反应。此外，使用Ly6G单抗能够有效减轻Mettl3 cKO小鼠中IMQ诱导的皮肤炎症，为m6A修饰在炎症反应中的调节作用提供了实验证据。为进一步探索m6A修饰的治疗潜力，研究团队在银屑病和AD样小鼠模型中局部应用m6A甲基转移酶复合物激动剂3-哌啶甲酸甲酯（MP3C），结果显示小鼠皮肤炎症显著减轻，中性粒细胞浸润减少。在离体实验中，MP3C处理也显著降低了正常人与银屑病患者皮肤样本中的炎症因子表达，进一步支持了m6A修饰作为治疗靶点的可能性。通过高通量转录组和m6A测序分析，作者揭示在银屑病皮损中，下调或低甲基化的基因主要富集于长链脂肪酸代谢和脂质生物合成途径。使用气相色谱质谱法检测小鼠表皮脂肪酸含量后发现，METTL3缺失小鼠表皮中的脂肪酸代谢发生重编程，暗示脂肪酸代谢在皮肤炎症中可能发挥重要作用。此外，研究还发现脂肪酸延长酶编码基因ELOVL6的mRNA稳定性受m6A修饰调控，且m6A结合蛋白IGF2BP3能够促进ELOVL6 mRNA的稳定性。![]()
为了探究ELOVL6在皮肤炎症中的作用，研究团队局部应用ELOVL6抑制剂，发现银屑病或AD样皮损加重，且皮损处中性粒细胞聚集较对照组显著增加。进一步检测显示，使用ELOVL6抑制剂后小鼠炎症皮肤表皮中的棕榈酸水平显著升高，且在Mettl3 cKO小鼠表皮中也观察到了类似结果。在角质形成细胞中敲降ELOVL6可以使中性粒细胞趋化因子表达升高。先前的研究表明，抑制ELOVL6的功能会阻碍棕榈酸的延长，从而导致棕榈酸在角质形成细胞中的积聚。综合以上结果，研究表明棕榈酸能够显著增强角质形成细胞对中性粒细胞的趋化能力，进而促进皮肤炎症的发生和发展。本研究揭示了m6A修饰在炎症性皮肤病中的关键调控作用，尤其是在脂肪酸代谢和炎症反应方面，为未来相关疾病的治疗提供了新的研究思路与潜在靶点。![]()
图2. METTL3-m6A-ELOVL6轴在皮肤炎症中的作用机制图综上所述，该研究揭示了m6A修饰通过调控脂肪酸代谢在银屑病和AD等炎症性皮肤病中的关键作用，尤其是通过调节ELOVL6的mRNA稳定性和脂质代谢通路，影响角质形成细胞的炎症反应。该研究为通过调控m6A修饰或脂肪酸代谢通路治疗炎症性皮肤病提供了新的研究方向与潜在的治疗靶点。同济大学医学院、同济大学附属皮肤病医院史玉玲教授和郭春源副研究员，同济大学生命科学与技术学院高亚威教授为该论文的共同通讯作者，同济大学附属皮肤病医院崔莲博士、同济大学生命科学与技术学院吴悠副教授、同济大学附属皮肤病医院陈泽毓博士、李冰洁博士后为该论文的共同第一作者。来源：史玉玲教授团队
链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adp5332
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