苯环加氢反应已被用于环己烷及其衍生物的百万吨级别工业生产，此外也可广泛用于药物分子和功能材料等精细化学品的合成当中。然而，由于苯环骨架的稳定性，其去芳构氢化反应一般需要在高温高压下进行，常规实验室或者普通公司通常不具备这一条件。近日，北京大学余志祥教授团队报道了一种室温常压下芳环骨架催化氢化饱和化的新方法，有望用于各类药物分子或中间体的高效合成当中。该方法只需要将商业可得的钯碳和铑催化剂联合使用，即可在常温、1
atm H2的条件下将各类芳香化合物氢化为对应的环己烷衍生物。该该工作发表在Organic
Letters 上，并申请了中国专利（专利号：CN2024103221423）。多取代环己烷骨架广泛存在于药物、农药和天然产物中。相比sp3体系，芳环的sp2骨架反应性丰富，其官能团化反应要容易很多。因此，芳环选择性官能团化-加氢饱和化来构建多取代环己烷是一种十分有效的策略。在药物化学当中，含有多个苯环的分子具有溶解度差和低代谢稳定性等缺点，限制了其在药物开发中的应用。早在2009年，Frank
Lovering等人首次提出“escape
from flatland（平面）”的概念（J.
Med. Chem. 2009, 52, 21, 6752–6756），认为分子饱和化（sp3碳比例）的程度与药物分子的功能密切相关。现如今，药物研发过程中更倾向引入富含sp3碳的骨架，同时用环状饱和烷烃作为苯环的生物电子等排体也作为一种流行策略来改善分子的理化性质（Nature
reviews Drug discovery 2019, 84-84.）。端锚聚合(tankyrase
TNKS)参与多种细胞功能调节，是一个很有潜力的药物靶点，将TNKS抑制剂中的苯环替换为环己烷骨架可以显著提升其溶解性和新陈代谢稳定性。![]()
考虑到苯环饱和化反应的经济意义和学术价值，发展高效、温和的催化氢化方法十分有必要。Pd/C氢化反应被广泛用于烯烃的氢化反应当中，余志祥教授课题组在制备Rh催化成环反应关键中间体S3时意外发现了苯环过度氢化的产物。经过仔细研究，他们发现S2中残留的痕量Rh催化剂对反应有重要影响，使用进一步纯化后的S2并不能得到苯环氢化产物。这说明Rh催化剂和Pd/C结合在苯环氢化反应中有奇效。![]()
【反应条件优化】基于上述启发，余志祥教授课题组对反应条件进行了优化。以较难氢化的苯硼酸频哪醇酯1a为模板底物进行了条件筛选。在室温、1
atm H2、2.4 mol%钯、1 mol%铑载量下，常见的铑催化剂[Rh(cod)Cl]2、[Rh(cod)(OH)]2、[Rh(C2H4)2Cl]2、[Rh(nbd)Cl]2、[Rh(cod)2]BF4、RhCl3•3H2O等均表现出不同程度的反应活性，其中 [Rh(nbd)Cl]2反应活性最高。对常见的醇类溶剂如甲醇、乙醇、异丙醇、六氟异丙醇进行了考察，发现异丙醇效果最好。以 [Rh(nbd)Cl]2为催化剂、异丙醇为溶剂，室温下反应24 h能以92%的核磁产率（分离产率88%）得到目标产物。在该反应中，Pd/C和铑催化剂二者缺少任何一个，室温常压下均不能得到目标产物。此外，[Rh(cod)Cl]2虽然活性略低，但水氧稳定，PtO2(2.5 mol%) 和[Rh(cod)Cl]2
(0.5 mol%)组合体系也能实现类似的反应效果。
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【底物拓展】该反应底物普适性十分好，Bpin、TMS、COOH、CO2Et和CONH2等官能团都能兼容，且多个底物都能达到定量产率。对于吡啶类化合物，也能以98%的分离收率得到氢化产物。[Rh(cod)Cl]2/PtO2和[Rh(nbd)Cl]2/Pd-C这两套反应体系都表现出了很好的反应效果。
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总结：芳环催化加氢饱和化反应在药物分子合成和基础大宗化学品生产中应用十分广泛。北京大学余志祥教授课题组利用商业可得的Pd/C和[Rh(nbd)Cl]2催化剂，可以在室温常压下将多种带官能团的芳香化合物高效地氢化为对应的环己烷衍生物。该反应无需高温加压，通过氢气球即可进行反应。此外，将催化剂的组合换为PtO2/[Rh(cod)Cl]2，反应无需在手套箱中操作，拓展了这类反应的使用范围。该反应在工业生产以及药物开发中有较大的应用前景。
参考资料：
1、Organic Letters 2024, 26，3458-3462
2、https://www.chem.pku.edu.cn/tpxw/158243.htm
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