传统有机合成反应通常耗时较长，反应的优化和筛选往往需研究人员投入大量的时间和精力。近年来，基于自动化机器人技术、流动化学技术及人工智能（AI）技术的各种自动化、高通量、智能化有机合成和筛选技术吸引着研究人员的注意。将AI技术应用于化学合成领域的前提之一是获取大量高质量的实验数据，然而，目前现有系统的合成及筛选通量仍难以满足AI技术应用的需求。缺乏大量可靠的高质量数据是目前阻碍人工智能技术在化学合成中应用的主要瓶颈之一。
近日，浙江大学化学系方群教授、陆展教授、潘建章副研究员团队与之江实验室陈广勇研究员团队合作，利用液芯波导（Liquid-core waveguide, LCW）技术、微流控液体操控技术、自动化机器人技术和AI技术，开发了一套全自动、超高通量的光催化反应、表征和筛选系统，可完成秒级的超快速光催化反应和高达10,000个反应/天的超高通量筛选。相关研究成果以《Roboticized AI-assisted microfluidic photocatalytic synthesis and screening up to 10,000 reactions per day》为题在线发表于《Nature Communications》。
该系统基于浙江大学杭州国际科创中心的分子智造（iChemFoundry）平台构建，包括光源模块、自动化液体样品处理模块、LCW光催化微反应器、在线表征模块、反应物制备和传输模块、控制模块等，能自动完成反应物母液配制、轨道式机器人的传输、反应混合物的制备、更换、导入、超快速光催化反应、反应产物的在线UV-Vis吸收光谱检测以及不同反应条件的筛选，实现全流程操作自动化，无需任何人工操作和干预。方群潘建章团队基于前期研发的LCW技术，设计并构建了新型微流控光催化微反应器，将高强度激光以LCW模式引入反应微通道，借助超高强度且均匀分布的光照、稳定的反应器温度控制和微流控尺度效应，显著提高了反应效率。该系统可将传统需要4小时才能完成的光催化[2+2]环加成反应缩短至3.3秒即可完成底物转化和表征，反应时间缩短了4,300，达到了目前文献报道的最快光催化反应速度。
基于该系统，团队针对陆展教授团队已发表的典型反应——光催化[2+2]环加成反应进行了全面筛选，筛选变量包括光催化剂和底物种类、浓度、光催化剂配比、激光光强和反应液流速，6个离散和连续变量正交组合后的筛选条件总数为12,000个(图2)。在稳态实验模式下，系统筛选通量达到2600个条件/天，高于目前文献报道的自动化化学合成和条件筛选系统的最高通量（1500个反应/天）。然而，由于流动系统中的对流和分子扩散效应，系统在进行不同反应液的更换操作过程中，需要等待较长时间以使在线检测器获得稳态吸光度信号，这种等待时间数倍于光催化反应时间，极大地限制了系统筛选通量的进一步提高。这也是目前流动化学系统应用于高通量筛选的主要限制瓶颈之一。团队通过采用流动注射非稳态实验模式替代了传统的稳态模式以大幅缩短等待时间，并结合AI方法对非稳态数据进行分析，准确预测出对应的稳态吸光度数据，成功实现了秒级的超快速条件筛选，以及高达10,000个反应/天的超高合成与条件筛选通量，达到目前文献报道的有机合成反应筛选通量的最高水平。
在传统的批式光催化系统中，如何在提高底物浓度的同时确保高产率一直是一个严峻的挑战。通过详细分析大规模12,000个条件筛选的实验结果(图3)，团队发现该系统在大幅提高底物浓度至2.0 M（传统批式反应器体系的200倍）的条件下仍可获得高反应产率，该结果可归因于微流控光催化微反应器的高光强和快速传质效应。这一突破性结果对于光催化[2+2]环加成反应的放大化及其在相关药物工业化生产中的应用具有重要意义。基于系统所获得的12,000个高质量大数据，与之江实验室陈广勇团队合作，使用XGB算法开展了跨底物和跨光催化剂物种的产物产率预测研究，取得了令人鼓舞的结果，为探索智能化技术指导化学合成的可能性提供了新的策略。
该系统能以极低的时间和试剂消耗，自动化产生海量高质量数据，为促进AI技术在化学合成中的应用提供了强大的平台，有望帮助研究人员更高效地探索广阔未知的化学空间。
浙江大学化学系博士生卢佳敏、浙江大学杭州国际科创中心博士后王慧峰、郭启航为本文共同第一作者，共同通讯作者为浙江大学化学系方群教授、陆展教授、潘建章副研究员和之江实验室陈广勇研究员。该工作得到了国家科技部和国家自然科学基金等项目的资助，同时获得了浙江大学杭州国际科创中心iChemFoundry平台和合作基金的大力支持。
论文链接：
https://doi.org/10.1038/s41467-024-53204-6
