近日，湖北大学生命科学学院、病毒学和疫苗研究中心陈明周教授团队在《Nature Communications》上发表题为《AMFR-mediated Flavivirus NS2A ubiquitination subverts ER-phagy to augment viral pathogenicity》（E3连接酶AMFR介导的黄病毒NS2A蛋白泛素化操纵宿主内质网自噬增强病毒致病性）的研究论文。湖北大学生命科学学院陈明周教授、覃雅丽教授和武汉大学生命科学学院陈宇教授为该论文的共同通讯作者；湖北大学生命科学学院副教授张林亮和武汉大学王虹运博士为该论文的共同第一作者。
内质网作为细胞内的主要膜状细胞器，承担着调节钙平衡、脂质代谢、蛋白质合成与运输等重要职责，对于维持真核细胞的功能至关重要。面对外部刺激，例如钙离子浓度变化或病原体入侵时，内质网可能会出现未折叠或错误折叠的蛋白质累积现象，这会破坏内质网的稳定状态，引发内质网压力（ERS）。此时，细胞会启动未折叠蛋白响应（UPR）机制，以一系列转录和翻译活动来恢复内质网的平衡。如果这种响应过度或持续时间过长，细胞将激活内质网自噬，以分解过剩的内质网膜和有害的蛋白质团块，确保内质网数量和体积的动态平衡。
内质网自噬是一个选择性的自噬过程，涉及多种自噬受体，比如FAM134B、SEC62、ATL3、RTN3、CCPG1和TEX264等，它们根据不同的刺激条件介导内质网碎片的自噬。已知许多病毒在感染宿主后，会利用并调整宿主的内膜系统，如内质网、线粒体、高尔基体等，来构建病毒复制所需的环境。特别是正链RNA病毒，例如黄病毒和冠状病毒，它们通过改变内质网膜结构来创建复制细胞器，进行病毒蛋白的合成，并在内质网上装配病毒颗粒，完成其生命周期。研究显示，病毒的感染会导致持久的内质网压力，激活未折叠蛋白响应，损害内质网的稳定性，进而促进病毒的扩散和细胞的破坏。然而，关于内质网自噬在病毒侵染过程中所扮演的角色，以及病毒如何干扰这一过程以提高自身致病性的具体机制，目前了解得还不够充分。
此研究中，科研人员利用蛋白质组学技术发现，寨卡病毒感染可导致内质网自噬的关键受体FAM134B的特异性降解。通过进一步的序列分析和生化实验，他们确认了这一降解过程是由寨卡病毒的非结构蛋白NS2A诱导的。研究还揭示，位于内质网的E3泛素连接酶AMFR催化了NS2A蛋白在第56位赖氨酸上的K48型多聚泛素化修饰。泛素化的NS2A蛋白与FAM134B的N端结构域结合，依赖于AMFR来控制NS2A-FAM134B复合物的降解。此外，研究团队采用反向遗传学方法构建了一种丧失抑制内质网自噬能力的重组寨卡病毒，并在脑类器官和动物模型中验证了NS2A第56位赖氨酸对内质网自噬的抑制效果。这一发现不仅加深了对寨卡病毒引起的小头症等病症的理解，还强调了它在病毒引起的多器官损伤和致病性中的作用。
特别值得注意的是，AMFR介导的寨卡病毒NS2A泛素化及其与FAM134B的相互作用，在其他黄病毒的NS2A中也表现出高度保守性，如登革热病毒、西尼罗河病毒和日本脑炎病毒等。这意味着AMFR催化的黄病毒NS2A泛素化可能是病毒致病性的一个重要因素。
图2：黄病毒抑制内质网自噬增强病毒感染致病性研究模式图
综上所述，本研究揭示了黄病毒如何利用宿主的E3泛素连接酶特异性地降解重要的内质网自噬受体，从而显著抑制内质网自噬过程，深入探讨了病毒通过调节内质网自噬增强其致病性的分子机制。这一发现不仅深化了对病毒-宿主相互作用复杂性的理解，还为开发新型抗病毒药物提供了理论依据，为针对黄病毒感染的公共卫生挑战提供了解决方案。本研究受到了包括国家重点研发计划、国家自然科学基金委员会和武汉市自然科学基金等多个项目的资助。
