蜱虫作为重要的媒介生物，不仅能够叮咬宿主吸取血液，还能通过其唾液传递多种病原体，比如细菌、病毒及寄生虫等，导致各种慢性乃至致命性疾病，给全球公共卫生带来了重大挑战。PDI通常被认为是内质网中最重要和最丰富的酶之一，它主要负责确保分泌蛋白的正确折叠与组装。然而，PDI也被发现在细胞的不同区域存在，包括细胞质、线粒体、细胞外基质以及细胞表面，表明PDI可能具备多重功能。
本研究选取了硬蜱（Ixodes scapularis）及其所携带的莱姆病病原体（Borrelia burgdorferi）作为研究对象，首次从硬蜱基因组中鉴定了五个蛋白二硫键异构酶基因（图1A）。其中，硬蜱蛋白二硫键异构酶A6 (IsPDIA6) 的表达受到莱姆病病原体的影响。研究发现，下调IsPDIA6的表达虽然增加了Borrelia在蜱虫中肠内的感染率，但却降低了Borrelia从蜱虫向宿主传播的效率。进一步研究表明，IsPDIA6在蜱虫中肠和唾液腺中均有高表达，提示IsPDIA6可能具有双重功能。实验结果显示，IsPDIA6重组蛋白对Borrelia本身无直接影响，但它通过调控中肠内的胰蛋白酶抑制剂来保护Borrelia免受破坏（图1B）。此外，IsPDIA6还能够在蜱虫叮咬过程中被分泌至宿主体内，调节局部免疫反应，例如调整宿主细胞因子（如TNF-α、IFN-γ、IL-6等）的表达水平（图1C）。通过流式细胞技术分析得知，IsPDIA6并不直接与免疫细胞表面结合，这意味着它可能是通过与免疫细胞分泌的蛋白或细胞内蛋白相互作用来调控细胞因子的表达。进一步的点突变实验表明，IsPDIA6的第一个CGHC酶活性位点对于其免疫调节功能至关重要（图1D）。
