想象一下，我们每天接触的清洁剂、消毒剂，甚至是加湿器中的杀菌剂，是否真的如标签所示“安全无害”？
2011年，韩国爆发了一场因加湿器消毒剂引发的肺损伤和死亡健康危机，这一事件揭示了某些消毒剂中的聚己亚胺磷酸盐（PHMG-P）可能对人体造成长期危害。尤其是新生儿和幼儿，他们的器官和免疫系统尚未完全发育，对化学物质更加敏感，因此更容易受到特定毒性的影响。这一事件引发了公众对婴幼儿在毒物暴露下是否更易受害的深刻思考。
近日，韩国毒理学研究所Jeongah Song研究团队在Sci Rep发表了题为Comparison of repeated toxicity of polyhexamethyleneguanidine phosphate, a causative agent of humidifier disinfectant tragedy, in young and adult mice的研究论文，评估了PHMG-P对新生小鼠的毒性，并将其与成年小鼠的毒性进行了比较。研究结果显示，PHMG-P对幼年和成年小鼠均具有显著的肺毒性，但在多个方面存在差异。这一发现为进一步探讨PHMG-P在不同年龄段的毒性影响及早期生命暴露后的长期健康效应奠定了基础。
研究显示，给予低剂量（0.9 mg/kg）和高剂量（1.5 mg/kg）PHMG-P的幼鼠，其体重与对照组相比无显著变化。然而，高剂量的成年鼠却出现了明显的体重减轻，雄性和雌性分别减轻了15.0%-22.2%和5.0%-13.2%。
此外，幼鼠和成年鼠的肺重均显著增加。幼鼠中，雄性肺重增加了29.2%-43.8%，雌性增加了22.6%-24.5%；成年鼠中，雄性肺重增加了55.0%-79.1%，雌性增加了53.9%-78.1%。在高剂量幼鼠雌性组中，心脏、肾脏和脾脏的绝对重量分别减少了13.3%、15.2%和20.6%。而成年鼠在低高剂量组中均出现肝脏绝对和相对重量减少，但胸腺重量无显著变化。
图1：反复暴露于PHMG-P的幼年和成年小鼠的体重变化
图2：反复暴露于PHMG-P的幼年和成年小鼠器官重量的变化
通过光学显微镜对小鼠的肺、脾、胸腺、心脏、肾脏和肝脏（含胆囊）进行组织病理学检查。结果发现，无论是幼鼠还是成年鼠的肺部均出现了炎症细胞浸润，主要集中在血管周围和实质区域。同时，还观察到泡沫巨噬细胞聚集、支气管上皮的变性和 / 或再生，以及肉芽肿性炎症和纤维化。
此外，只有成年鼠的肺中观察到肺泡支气管化。总体而言，组织学结果的发生率和严重程度与剂量呈依赖关系。成年鼠的病变严重程度和发生率高于幼鼠，幼鼠的病变范围从轻微到轻度，而成年鼠则从轻微到显著。在其他组织中未观察到与 PHMG-P 相关的病变。
图3：暴露于PHMG-P的雄性小鼠肺组织的组织病理学检查
血清化学分析显示，成年雄性小鼠低剂量组的甘油三酯（TG）水平显著下降（对照组为158.7 mg/dL，低剂量组为82.6 mg/dL），而成年雌性小鼠组则呈现下降趋势。简单相关分析结果表明，成年雌性小鼠的TG水平与肝脏重量之间存在显著正相关（Pearson相关系数为0.689，p值为0.003），而成年雄性小鼠则未发现这种相关性。在幼鼠和成年鼠组中未观察到其他显著的血清化学变化。
为评估肝损伤，测定了与急性期反应相关的Saa1和Saa3 mRNA水平。结果显示，成年小鼠的肝脏Saa1 mRNA表达水平显著高于幼鼠，而成年小鼠的Saa3 mRNA表达水平则显著低于幼鼠（p < 0.05，双向方差分析比较年龄和剂量）。与对照组相比，PHMG-P处理的成年组Saa1 mRNA表达水平升高，但幼鼠组未见显著变化。Saa3 mRNA在幼鼠和成年处理组中均未发生变化。在肺部，Cxcl1和Ptgs2的mRNA水平也得到了测定，结果显示这两个基因在幼鼠和成年组中均显著升高。
图4：PHMG-P对幼年和成年小鼠肝脏和肺组织mRNA 表达的影响
为了评估肺部炎症，使用酶联免疫吸附测定（ELISA）测量了肺部的CCL2、IL-1β和IL-6水平。结果显示，幼鼠和成年鼠组的CCL2和IL-6水平均显著升高，而IL-1β水平仅在成年组中升高。这些结果表明，PHMG-P处理引发了肺部的炎症反应。
采用Western blot对与纤维化（FN、MMP9、TIMP1）、炎症（PTGS2）和内质网应激（CHOP）相关的蛋白质进行分析。结果显示，在PHMG-P处理组中，无论是幼鼠还是成年鼠，FN和MMP9的水平均显著升高，而TIMP1仅在成年组中增加。PTGS2水平在成年雄性小鼠及幼性和雌性小鼠中均有所上升。此外，内质网应激标志物CHOP在幼鼠和成年鼠中均表现出上调，表明PHMG-P处理诱导了内质网应激反应。
综上所述，本研究揭示了PHMG-P在幼年和成年动物中引发的肺部毒性及其机制，强调了不同年龄段对该化合物的反应差异。尽管幼鼠在体重和肝脏损伤方面表现出较小的影响，但其肺部仍出现显著的炎症反应。
这些发现为理解PHMG-P的潜在危害提供了重要依据，提示在评估其安全性时需考虑年龄因素。同时，研究呼吁未来进行长期随访研究，以全面评估早期暴露对健康的持久影响。
参考文献：
Song, J., Cho, J., Shin, N.O. et al. Comparison of repeated toxicity of polyhexamethyleneguanidine phosphate, a causative agent of humidifier disinfectant tragedy, in young and adult mice. Sci Rep 14, 25213 (2024). https://doi.org/10.1038/s41598-024-75936-7
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