昼夜节律是人体内部的“生物钟”，通过细胞内的基因网络调节生理和行为过程，使人体能够适应昼夜变化。这一机制主要由“昼夜节律基因”控制，这些基因通过反馈回路的节律性转录调节其他基因的表达，从而调控新陈代谢、免疫系统、内分泌系统以及多种生理功能。
阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）是一种常见的慢性睡眠呼吸障碍，表现为睡眠碎片化和间歇性缺氧。这种病理现象会扰乱患者的昼夜节律，影响其生理节律机制。此外，OSA患者中抑郁症的共病率较高，研究表明约有17%的OSA患者患有抑郁症，其症状与抑郁症患者相似，如白天嗜睡、焦虑、注意力不集中等。OSA患者中昼夜节律的失调可能是其抑郁症状的潜在原因。
近日，波兰罗兹医科大学Agata Gabryelska研究团队在Transl Psychiatry发表了题为Circadian clock dysregulation: a potential mechanism of depression in obstructive sleep apnea patients的研究论文，发现OSA患者的昼夜节律基因表达失调与其抑郁症状的严重程度密切相关，尤其是PER1基因的表达变化可能成为预测OSA患者抑郁症状的重要指标。该研究结果强调了将昼夜节律基因作为干预目标的重要性，为开发基于昼夜节律调整的OSA及其相关情绪障碍的治疗方法提供了新思路。
研究背景
本研究旨在探讨OSA患者昼夜节律基因表达与抑郁症状之间的关系，并寻找可能影响抑郁症严重程度的预测因素。研究共纳入184名受试者，他们在实验过程中进行多导睡眠监测（PSG），并在晚间和次日早晨分别采集外周血样本。根据呼吸暂停-低通气指数（AHI），受试者被分为OSA组（AHI > 5）和对照组（AHI < 5）。从外周血白细胞中提取RNA，并使用定量实时PCR（qRT-PCR）分析BMAL1、CLOCK、PER1、CRY1、NPAS2、NR1D1等基因的表达水平。同时，受试者在PSG后完成失眠严重程度指数（ISI）、Epworth嗜睡量表（ESS）和蒙哥马利-阿斯伯格抑郁症量表（MADRS）的问卷调查，用于评估失眠、白天嗜睡和抑郁症状的严重程度。
研究结果
研究结果显示，OSA患者的昼夜节律基因在早晨的表达水平普遍高于晚间，除了NPAS2基因外，对照组的CRY1、PER1和NR1D1基因在早晨的表达水平也显著高于晚间。此外，OSA患者的昼夜节律基因早晨表达与抑郁症状的严重程度（通过MADRS评分评估）呈正相关，而晚间基因表达与抑郁症状无显著关联。通过多变量线性回归分析发现，失眠严重程度（ISI评分）、主观振幅评分（AM评分）以及PER1基因早晨表达是OSA患者抑郁症状加重的预测因素。该回归模型解释了54.3%的抑郁症状变异性（p < 0.001），其中失眠严重程度对抑郁症的影响最大。
图：对照组和 OSA 组之间的昼夜节律时钟基因比较
受试者特征
OSA患者的基线特征显示，OSA组的中位AHI为25.8次/小时，OSA组与对照组相比，体重指数（BMI）和男性比例更高，且OSA患者夜间觉醒频率显著增加。OSA患者中，38名患者无抑郁症状，75名为轻度抑郁，15名为中度抑郁，2名为重度抑郁。
研究讨论认为，OSA患者的昼夜节律基因表达失调与抑郁症状的严重程度密切相关。这一发现与以往的研究结果相符，已有研究表明昼夜节律失调可能是抑郁症发病的潜在机制，特别是PER1基因的早晨表达与抑郁症状的严重程度呈正相关，表明其可能是OSA患者抑郁症状的预测因素。
此外，昼夜振幅较大以及失眠症状严重的OSA患者更易出现抑郁症状。研究还指出，昼夜节律失调和OSA的病理机制可能是双向作用的，未来需要进一步研究以深入探讨昼夜节律基因失调对OSA和抑郁症的相互影响，从而揭示其潜在的生理机制，并开发针对性的治疗方法。
总之，本研究揭示了OSA患者昼夜节律基因失调与抑郁症状严重程度的相关性，特别是PER1基因表达可能是抑郁症预测的重要指标，这为OSA患者个性化治疗提供了新的思路。未来可以通过调节昼夜节律缓解抑郁症状，为OSA和抑郁症共病机制的深入研究和治疗策略的开发提供了重要依据。
参考文献：
Gabryelska, A., Turkiewicz, S., Kaczmarski, P. et al. Circadian clock dysregulation: a potential mechanism of depression in obstructive sleep apnea patients. Transl Psychiatry 14, 423 (2024). https://doi.org/10.1038/s41398-024-03134-0
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