糖尿病是我国常见的慢性疾病，发病率高达12.8%，已构成亟待解决的重大公共卫生挑战。而糖尿病足溃疡（DFU）是一种严重并发症，致病机制错综复杂，在我国的发生率高达8.1%，不仅难以治愈，还伴随着极高的致残率、致死率以及复发率，对患者的身心健康构成了严重威胁。更为严峻的是，DFU的治疗成本高昂，占据了整个糖尿病医疗费用的大约三分之一，这无疑给患者的家庭带来了沉重的社会和经济压力1。
因此，DFU的治疗不仅关乎患者的生命质量，也是减轻家庭与社会负担的关键所在。本文将从溃疡愈合的机制说起，深入解析DFU的临床治疗方法。
机制解析：细胞因子调控M1/M2巨噬细胞功能
巨噬细胞在常规伤口愈合中发挥着至关重要的作用，能够促进血管生成、胶原沉积和伤口愈合。相比正常的伤口愈合，糖尿病患者伤口愈合机制的核心差异在于M1型巨噬细胞的过度激活，以及巨噬细胞从促炎的M1表型向抗炎的M2表型转化的障碍2。
在正常伤口中，巨噬细胞通过激活促炎表型来清除病原体和细胞碎片。随着炎症阶段的进展，巨噬细胞从促炎表型（M1）转变为促修复表型（M2）。M2型巨噬细胞通过分泌细胞因子和生长因子来刺激角质形成细胞、成纤维细胞和内皮细胞的增殖、分化和迁移，直接或间接地调控修复过程2。
然而，在糖尿病患者的伤口中，高血糖、晚期糖基化终末产物、氧化应激和血管生成受损等因素扰乱了伤口的免疫微环境，导致巨噬细胞的表型失调以及数量、功能和表观遗传学的改变。因此，M1极化增强，从M1到M2的转变受到严重阻碍。这引起M2型巨噬细胞数量减少，M1/M2比例升高，从而导致释放的生长因子水平降低（图1）。同时，糖尿病微环境导致巨噬细胞对促炎细胞因子的敏感性增加，并刺激巨噬细胞分泌如白细胞介素-6（IL-6）、IL-1、基质金属蛋白酶9（MMP9）和肿瘤坏死因子-α（TNF-α）等促炎细胞因子。这进一步加剧了M1型巨噬细胞极化和慢性炎症的恶性循环，导致炎症阶段停滞2。
总之，巨噬细胞失衡是DFU发病机制中最重要的环节之一，相关机制创造了一个炎性细胞因子过量的微环境，最终阻碍了成纤维细胞和角质形成细胞的迁移，延缓了伤口愈合2。
图1 巨噬细胞在DFU病理生理过程中的分子机制2
由此可见，对DFU的治疗可针对上述机制进行，即通过调节M1/M2巨噬细胞，重塑创面微环境，从而达到促进溃疡愈合的目的。
创新疗法：香雷糖足膏快速促进创面愈合
临床常用的DFU创面修复治疗包括各种类型敷料的应用、皮肤替代物、负压伤口疗法及皮片与皮瓣移植术等。而针对糖尿病足创面局部发病机制，即M1/M2巨噬细胞稳态失衡，靶向巨噬细胞表型的创面敷料是治疗DFU的新型手段。在我国，1.1类天然药物香雷糖足膏已于2023年获得国家药品监督管理局（NMPA）批准上市，其可作用于巨噬细胞表型这一靶点，从而可作为DFU创面的治疗性敷料1。
香雷糖足膏通过抑制NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3（NLRP3）炎症小体与下游炎症因子（IL-6、TNF-α、IL-1β）表达，抑制M1型巨噬细胞极化，并活化脂肪前体细胞分泌粒细胞集落刺激因子（G-CSF）与CXC基序趋化因子配体3（CXCL3），促进M2a / M2c型巨噬细胞极化（图2），从而控制创面炎症并快速进入增生期，达到促进溃疡愈合的作用1，3，4。
图2 香雷糖足膏调节M1/M2细胞比例，重塑创面微环境，促进溃疡愈合4
临床研究表明其效果显著：一项国际多中心III期临床研究结果显示，使用香雷糖足膏的患者在16周内有60.7%达到溃疡完全愈合，而对照组（亲水性纤维敷料，AQUACEL ®）患者溃疡完全愈合率仅35.1%（P = 0.0001）（图3）5。
图3 香雷糖足膏和对照组的溃疡完全愈合率的比较4
此外，香雷糖足膏加速溃疡愈合。在香雷糖足膏治疗组中，中位人群愈合所需时间为98天，而在对照组中，由于治疗期间仅35.1%的患者（40例）溃疡愈合，因此中位愈合时间无法确定（图4）5。
图4 香雷糖足膏和对照组的溃疡达完全愈合时间的比较5
DFU的辅助疗法如酶清创、蔗糖八硫酸盐敷料、高压氧疗、局部氧疗、胎盘衍生物、自体白细胞、血小板和纤维蛋白等也被用于促进足溃疡愈合6。此外，局部应用胰岛素也有文献报导促进创面愈合，仍需大规模临床研究验证疗效7。干细胞治疗DFU虽具潜力，但仍处探索阶段，效果不一，需在干细胞类型、给药方式及剂量上开展比较研究，以推动标准化治疗方案的形成，加速其临床转化进程8。
总之，临床应用广泛的传统疗法效果有限，而干细胞治疗等诸多新型疗法仍待进一步临床转化，香雷糖足膏是目前可及性较高的创新药，具有较高的疗效与安全性，是我国DFU患者的优选。
参考文献：
1.中华医学会内分泌学分会，中国内分泌代谢病专科联盟. 糖尿病足溃疡创面治疗专家共识(2024). 中华内分泌代谢杂志，2024，40(07):565-569.
2.Zhu Y, et al. Mapping intellectual structure and research hotspots in the field of fibroblast-associated DFUs: a bibliometric analysis. Front Endocrinol (Lausanne). 2023;14:1109456.
3.Leu WJ, et al. Extract From Plectranthus amboinicus Inhibit Maturation and Release of Interleukin 1β Through Inhibition of NF-κB Nuclear Translocation and NLRP3 Inflammasome Activation. Front Pharmacol. 2019;10:573.
4.Lin CW, et al. Restoring Prohealing/Remodeling-Associated M2a/c Macrophages Using ON101 Accelerates Diabetic Wound Healing. JID Innov. 2022 Jun 2;2(5):100138.
5.Huang YY, et al. Effect of a Novel Macrophage-Regulating Drug on Wound Healing in Patients With Diabetic Foot Ulcers: A Randomized Clinical Trial. JAMA Netw Open. 2021;4(9):e2122607.
6.施姝澎, 等. 《2023年国际糖尿病足工作组：促进糖尿病相关足溃疡愈合》指南解读. 中华糖尿病杂志,2023,15(11):1061-1067.
7.郑海龙,等.胰岛素局部应用对糖尿病足患者血清炎性因子、VEGF、氧化应激和创面组织β-catenin表达的影响[J].现代生物医学进展,2020,20(18):3558-3562.
8.林志琥, 等. 干细胞治疗糖尿病足创面的研究进展. 中华烧伤与创面修复杂志，2022，38(03):281-286.
