表面修饰在神经介入材料中应用和进展

表面修饰在神经介入材料中的应用生物医用材料表面修饰，又称为表面改性。是指在不改变材料本体性能前提下，赋予其表面新的性能。表面修饰旨在促进病变愈合，降低围手术期和延迟性不良事件发生率。

目前用于神经介入治疗的金属材料表面修饰物包括细胞黏附、涂布蛋白、多聚化合物及其加载药物、表面涂层和薄膜等，主要应用在常用材料如弹簧圈、支架及血流导向装置。这有助于促进颅内动脉瘤患者瘤腔内血栓形成和瘤颈处内皮化进程，颅脑血管狭窄患者支架段血管内皮化，降低围手术期和延迟性缺血事件(包括再狭窄等)发生。

电解可脱式铂金弹簧圈1991年问世以来，已成为应用最广泛的神经介入栓塞材料，通过其机械填塞可改变动脉瘤腔内血流动力学，使血流变慢甚至停滞，有利于血栓形成。然而其生物学行为呈惰性，对诱发血栓形成和诱导瘤颈处内皮细胞覆盖作用较弱，术后存在动脉瘤再破裂出血的风险。

因此，多种经表面修饰的弹簧圈已应用于临床，从各自不同机制促进颅内动脉瘤治愈。目前动物实验证明，有明显促进颅内动脉瘤愈合的弹簧圈表面修饰物有细胞外基质蛋白(I型胶原蛋白、纤维连接蛋白、透明连接蛋白、纤维蛋白原和层粘连蛋白等)、细胞因子(TGF—B等)、生长因子(VEGF、bFGF等)，但这些表面修饰物在人体血管中的毒性和长期安全性并未得到证实，因此未应用于临床。

经美国FDA批准应用于临床，且取得一定效果的生物活性弹簧圈表面修饰物有乙交酯／丙交酯共聚物(PGLA)、水凝胶(hydrogel)、聚羟基乙酸(PGA)、纤维等。其代表为Matrix弹簧圈、Axium MicroFX弹簧圈、水凝胶弹簧圈、Cerecyte弹簧圈和Sapphire弹簧圈等。

1.表面修饰物为PGLA的弹簧圈以Matrix弹簧圈为代表，其改善了裸铂金弹簧圈表面呈生物惰性的缺陷。表面涂有可吸收共聚物PGLA，约占弹簧圈总体积70％，能在体内90d内完全吸收。与裸弹簧圈相比，经Matrix弹簧圈栓塞的动脉瘤腔内可引起轻微炎性反应，血栓更易形成并机化，瘤颈处新生内膜更厚。

研究表明Matrix弹簧圈治疗颅内动脉瘤安全有效，且结合支架辅助可能会降低大型动脉瘤复发率。但其在国外临床上取得的成绩却并不尽人意，Pierot等在一项前瞻性多中心研究中采用Matrix弹簧圈或电解可脱式弹簧圈(GDC)治疗517例破裂动脉瘤患者，超过1年血管造影随访结果显示，两者分别单独栓塞治疗后患者中期闭塞率和再通率差异无统计学意义。

尽管Matrix弹簧圈相较GDC可引起动脉瘤腔内组织反应，但随着表面聚合物分解、吸收，动脉瘤再通率增高。

第2代Matrix一2弹簧圈在第1代基础上减少了表面可吸收共聚物含量，从而增强了裸铂金弹簧圈载体的支撑作用，并很大程度上减少了弹簧圈输送过程中与微导管之间的摩擦力。

2.Axium MicroFX弹簧圈表面修饰物也是PGLA，与其他PGLA或PGA修饰弹簧圈不同之处在于其应用微丝技术，即裸弹簧圈表面覆有PGLA纤毛丝，旨在影响动脉瘤内血流，从而促进动脉瘤内血栓形成。国外一报道对100例接受Axium MicroFX弹簧圈治疗的动脉瘤患者进行前瞻性多中心试验研究，早中期血管造影随访显示90％未破裂动脉瘤和93.3％破裂动脉瘤达到Raymond I级(完全闭塞)或Ⅱ级(瘤颈残留)闭塞，表明Axium MicroFX弹簧圈治疗颅内动脉瘤近中期安全有效。

3.水凝胶弹簧圈(HydroCoil)由传统铂金弹簧圈和表面水凝胶涂层组成。水凝胶是一种遇水可膨胀的丙烯酸共聚物，生物相容性较好，置于血液中5 min后羟基去质子化作用使共聚物吸收水分而膨胀，20min后膨胀完全，届时体积为类似长度裸铂金弹簧圈2～11倍，共聚物膨胀后通过填充弹簧圈间隙实现动脉瘤闭塞，并非通过血栓形成防止动脉瘤再通。

李秀山等比较HydroCoil和裸铂金弹簧圈治疗颅内未破裂动脉瘤效果，结果显示HydroCoil组患者完全栓塞率和远期复发率并不优于裸弹簧圈组，且价格更高，因此不推荐作为首选疗法。

4.Cerecyte弹簧圈由传统铂金弹簧圈和PGA组成，PGA穿过弹簧圈内腔且具有抗解旋能力。PGA与血液中水分子接触后降解，通过诱导组织反应加速动脉瘤治愈。Bendszus等报道采用Cerecyte弹簧圈治疗54例患者55枚颅内动脉瘤，6个月随访血管造影显示其闭塞率相比裸铂金弹簧圈更高，且再治疗率显著降低。但在一项多中心前瞻性随机试验研究中对481例接受Cerecyte弹簧圈或裸铂金弹簧圈治疗的破裂或未破裂颅内动脉瘤患者进行6个月随访，血管造影结果未见两者之间明显差异。

5.Sapphire弹簧圈是纤维弹簧圈之一，由裸铂金弹簧圈和尼龙纤维组成，通过诱导血栓形成加速动脉瘤完全栓塞。一项回顾性分析Sapphire弹簧圈治疗的474枚颅内动脉瘤，结果显示Sapphire纤维弹簧圈与裸铂金弹簧圈相比提升了动脉瘤栓塞率，且降低了复发率和血栓栓塞事件发生率。

以上各类经表面修饰的生物活性弹簧圈临床应用上的优越性与裸铂金弹簧圈相比各异，因此也一直存在争议。有研究比较几种代表性生物活性弹簧圈与裸铂金弹簧圈栓塞颅内动脉瘤的临床疗效，早中期血管造影随访结果显示生物活性弹簧圈可确保较高的动脉瘤完全闭塞率，但在围手术期结果、迟发性动脉瘤破裂发生率及再次介入治疗率等方面与裸铂金弹簧圈治疗患者无显著差异，需要进一步随访证实生物活性弹簧圈治疗患者远期疗效。

药物洗脱支架(DES)也称药物释放支架，由金属裸支架(BMS)、聚合物和药物组成。支架植入病变血管后，药物自聚合物涂层中有控制地释放，从而发挥生物学效应。常用聚合物有聚乳酸(PLA)、左旋聚乳酸(PLLA)、右旋聚乳酸(PDLA)、PGA、聚乙二醇(PEG)和聚已内酯(PCL)等。然而临床上将2种聚合物的混合物作为药物载体用于药物控释更为常见，如聚乳酸·羟基乙酸共聚物(PLGA)、聚左旋·右旋乳酸、消旋聚乳酸(PDLLA)一PCL、聚一3一羟基丁酸一3·羟基己酸酯(PHBHHx)、聚三亚甲基碳酸酯(PTMC)、PEG·PCL等。

控释药物为抗细胞增殖药，主要为雷帕霉素和紫杉醇两大类。DES已广泛应用于冠状动脉病变，以防止支架植入后内膜增生和再狭窄发生。

第1代DES如Cypher和Taxus，主体为不锈钢材质裸支架，由不可降解聚合物加载雷帕霉素或紫杉醇组成。第1代DES可显著减少内膜增生，但聚合物长久存在和支架较厚使得炎性反应持续发生，可导致迟发性支架内血栓形成和再狭窄。

第2代DES将支架材质由不锈钢改为钴铬合金或铂铬合金，并减少支架厚度，改良支架结构，采用更具生物相容性聚合物，加载药物多为雷帕霉素衍生物、依维莫司和佐他莫司等。该类支架降低了支架内血栓形成发生率，临床安全性和有效性得到提升，但聚合物仍长期存在。

第3代DES在前两代DES基础上，应用可降解聚合物如PLA、PLGA等，迟发性支架内血栓事件发生率极低。

分析比较DES和BMS治疗颅外椎动脉狭窄患者，结果显示DES组患者支架内再狭窄率、临床症状复发率和靶血管重构与BMS组相比，均得到显著改善。一项meta分析DES治疗336例(364处)颅内动脉粥样硬化患者的安全性和有效性，结果发现围手术期并发症发生率为6.0％，远期并发症发生率为2.2％，支架内再狭窄率为4.1％．且重度狭窄患者围手术期并发症发生率明显高于中度狭窄患者。安全性仍然是DES应用于颅内血管首先需要考虑的问题：抗内皮细胞增殖药物持续释放可能对神经元造成损伤，而药物载体降解可能引起远端血管栓塞继发脑梗死。

此外，抗内皮细胞增殖药物使得内皮化延迟，可导致支架内迟发性血栓形成。尽管DES目前还未广泛应用于颅内血管，但还存在很多改良空间，在未来仍具有广阔前景。

覆膜支架通过将动脉瘤或其他血管病变与靶血管隔离达到治愈目的，覆膜支架一般由BMS和被覆薄膜组成。薄膜材料不可降解材料和可降解材料，其中不可降解材料主要有聚四氟乙烯、涤纶、聚酯或真丝织物等，可降解材料主要有PLA、PGA等系列材料。

2000年以来即有文献报道应用冠状动脉覆膜支架治疗颅内动脉瘤，术后复发率较低。但冠状动脉覆膜支架柔顺性差，不易进入颅内弯曲段血管，且在释放过程中可能对血管造成损伤，故未广泛应用于颅内动脉瘤治疗。

国产Willis覆膜支架是在冠状动脉覆膜支架基础上，对支架结构、覆膜及传输系统进行了改进，使其更多应用于颈内动脉远端动脉瘤。目前该球扩式覆膜支架治疗颅内假性动脉瘤、复发动脉瘤、巨大动脉瘤、血泡样动脉瘤和外伤性颈内动脉海绵窦瘘等均取得了良好临床效果，明显降低了术后再出血发生率。然而该支架自膨胀聚四氟乙烯覆膜(ePTFE)仍较厚，网隙较小，严重阻碍了支架植入段血管内皮化进程，且植入后与动脉壁接触的异体物质数量增加。会引发更明显的炎性反应，导致内膜增生、管腔狭窄。因此，Willis覆膜支架广泛应用于临床以来，部分患者存在支架整体贴壁性欠佳和支架段血管内皮化时间延迟(>6个月)，增加了内漏、血栓和再狭窄，甚至再出血风险。

近年来，载药可降解覆膜支架成为研究热点，通过加载药物修复损伤血管内皮，加速内皮化，达到更好地治疗颅内宽颈动脉瘤的目的。

采用静电纺丝技术制备加载肝素和血管内皮细胞生长因子(VEGF)的聚左旋羟基丙酸一聚已内酯(PLCL)纳米纤维膜覆膜支架治疗3只弹性蛋白酶诱导的兔颈总动脉瘤模型，术后3个月随访显示动脉瘤完全闭塞且载瘤动脉通畅，而对照组ePTFE覆膜支架治疗动脉瘤模型效果较差(术后1个月1只兔动脉瘤出现再通，1例载瘤动脉闭塞)；证明实验组加载的肝素和VEGF可抑制血小板聚集并促进内皮化。

Liu等采用类似方法制备加载瑞舒伐他汀和肝素的PLCL纳米纤维膜覆膜支架，并以不同浓度梯度瑞舒伐他汀观察支架治疗16只弹性蛋白酶诱导的兔颈总动脉瘤模型，结果表明该支架具备体外和体内更好的抗凝和促进内皮化特性，且瑞舒伐他汀浓度越高内皮化越完整，进一步证明瑞舒伐他汀能促进人脐静脉内皮细胞(HUVEC)活力和功能，可能通过VEGF—A起调节作用。用静电纺丝技术制备加载VEGF和紫杉醇(PTX)的PLA纳米纤维膜覆膜支架，体外细胞实验证实该支架实现了VEGF快速释放和PTX长期持续释放，从而促进内皮细胞增殖并同时抑制平滑细胞增殖；犬颈总动脉侧壁动脉瘤模型治疗中，该支架与BMS相比改善了动脉瘤即刻和中期完全闭塞率，12周时与普通覆膜支架相比实现了更早内皮化进程和较低的管腔狭窄率。

血流导向装置(flow diversions device，FDD)是一种密网支架，分为血管腔内型和动脉瘤腔内型。

前者具有良好的径向支撑力，通过改变动脉瘤瘤颈和瘤腔血流动力学，促进瘤腔内血栓形成，使得动脉瘤闭塞。应用于临床的主要有Pipeline栓塞装置(PED)、Silk支架、FRED支架、Surpass支架、Tubridge支架和P64支架等。后者主要通过动脉瘤囊腔内植入改变瘤颈处内血流动力学发挥作用，主要用于治疗宽颈分叉部动脉瘤，应用于临床的主要有编织型腔内桥(WEB)装置、Luna动脉瘤栓塞系统(AES)、Medina栓塞装置(MED)等。FDD出现是颅内动脉瘤介入治疗又一重大突破，目前多项大型多中心临床试验研究证明FDD在巨大或复杂动脉瘤治疗应用中取得了一定效果，但也存在术后动脉瘤迟发性破裂、分支动脉闭塞、支架内狭窄和自发脑实质出血等并发症。

PED在临床上应用最广泛，已发展至第3代Pipeline Shield，是在第2代PED Flex基础上进行了表面修饰，将合成磷酸胆碱聚合物以共价键方式结合在支架表面，从而减少血栓形成及术后抗血小板药物应用剂量。

在体外人体血液循环模型中对比Pipeline Shield、PED Flex和FRED支架的血栓形成性，研究结果表明Pipeline Shield血栓形成显著降低。在一项前瞻性多中心研究中对50例经Pipeline Shield治疗的颅内动脉瘤患者进行长达1年随访，结果证实术后1年内所有患者均未发生严重脑卒中，血管造影结果表明动脉瘤闭塞和支架内狭窄率与PED栓塞相当；证明Pipeline Shield治疗安全有效。

Derivo栓塞装置(DED)是一种新型镍钛合金血流导向装置，其可视性和灵活性得到改善，实现了更精确的导航和定位，且表面涂有一层深蓝色氧化物和含氧硝酸盐涂层(BlueXide)，以减少装置血栓形成性。

表面修饰在神经介入金属材料治疗人类颅内血管病变中发挥了至关重要的作用。不同表面修饰物根据不同需要发挥各自作用机制，极大幅度提升了金属材料生物学行为和功能，促进了新材料发展。

DES仍存在很大发展空间，安全性是限制其在颅内广泛应用的重要原因，因此可考虑一些更安全的药物如蛋白质、多肽，甚至基因等，以降低药物神经毒性等并发症，同时需要更多临床前试验证实其疗效。

目前临床上用于神经介入的支架基本均为永久性，植入后不能完全避免炎性反应、血栓形成和支架内再狭窄等，且术后需要长期服用抗血小板聚集药物。生物可降解支架，如镁合金可降解支架是目前研究热点，但有动物实验证实镁合金支架在体内降解速度过快。不能满足临床上支撑血管3～4个月要求。因此，对支架进行表面修饰以延缓其降解时间是可行方法，如在支架表面涂覆PHBHHx、PTMC、PLA或PLGA等，可改善镁合金支架在颅内血管耐腐蚀性，但仍需进一步动物实验和临床试验予以证实。

根据血流在动脉狭窄处产生高剪切力而导致血小板黏附、聚集的物理机制，有学者提出一种新型纳米药物载体，其通过感受急性脑卒中患者闭塞动脉处高剪切力，实现溶栓药物靶向释放。与静脉给药相比，该技术可减少溶栓药物用量，潜在地降低患者脑出血风险。病变部位血管狭窄是多种疾病，如脑卒中、急性冠状动脉综合征、心肌梗死、周围血管病、血管痉挛等的共同特征，剪切力活化的纳米疗法通过携带多种药物或成像剂可实现靶向释放，达到诊疗目的，但尚需更多体内实验加以证实。