▎Armstrong
2024年11月12日，英矽智能自研领先药物ISM001-055公布特发性肺纤维化（IPF）患者群体中的IIa期临床数据，在安全性、耐受性，以及多个指标评估的药效方面均表现良好。
这项针对ISM001-055开展的IIa期临床研究（NCT05938920）是一项持续12周的随机、双盲、安慰剂对照试验，在中国21个临床研究中心招募了71名IPF患者，分为30mg QD、30mg BID、60mg QD和安慰剂对照共四组，以安全性和耐受性评估为主要终点。
根据英矽智能此次公布的顶线数据，ISM001-055在各剂量组均体现出良好的耐受性，与药物相关的不良事件（TEAE）大多为1级或2级，其中以腹泻（14.8%）和肝功能异常（14.8%）最为常见。考虑到上述不良反应常见于现有IPF药物，且患者经常因为副作用降低剂量或者停药，这样的安全性数据足以显示候选药物潜力。
在PK-PD方面，ISM001-055在IPF患者中的半衰期为7-12小时，和部分现有药物类似，支持BID和QD给药。药代动力学（PK）曲线与在健康受试者中进行的I期研究结果一致，暴露量随剂量提升。
在作为此次临床试验次要终点的药效方面，ISM001-055也有令人惊喜的表现。与基线水平相比，60mg QD组用力肺活量（FVC）平均提升98.4ml，该数据在安慰剂组的水平是-62.3ml，差距明显。再看预测用力肺活量百分比（ppFVC），该指标表征受试者与相同性别、年龄、身高普通人相比的肺活量水平，可以消除部分个体差异，提供更客观的肺功能评估。同样在60mg QD组，ppFVC与基线水平相比，平均提高3.05%，而安慰剂组ppFVC 与基线水平相比，平均下降1.84%。
此外，患者生活质量（QoL）和功能性指标的改善也通过莱斯特咳嗽问卷（LCQ）从第0周到第12周的变化进行评估，60mg QD组对比安慰剂组，LCQ总分提高2分，被认为具有临床意义。在30mg QD、30mg BID组则没有显示出有意义的改善。
整体而言，ISM001-055在仅12周用药后获得的剂量依赖性药效趋势意味着强大的治疗潜力，不仅有望延缓肺部纤维化发展，甚至提供了逆转病程的可能性，或将带来IPF治疗领域前所未有的突破，后续大规模、长周期的临床试验验证结果值得期待。
ISM001-055是一种靶向TNIK的潜在全球首创小分子抑制剂，开发过程由生成式AI赋能。
根据2024年3月发表在Nature Biotechnology的相关文章，研发团队首先基于组织纤维化相关的组学和临床数据集对靶点发现引擎PandaOmics进行训练，经过评估筛选确定TNIK靶点；再利用生成化学引擎Chemistry42生成安全、特异性、高效的TNIK抑制剂，并在此基础上针对溶解度、ADME安全性、毒性进行优化。最终，该候选药物从靶点发现到PCC提名仅耗时18个月，和传统药物研发平均4.5年的周期相比，实现了大幅的效率提升。
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