前列腺癌的高强度聚焦超声 （HIFU）

HIFU 的首次描述是在 1942 年，1944 年确立了破坏组织的能力 [6]。HIFU 是一种非电离和非手术物理疗法，通过热和机械方式产生生物效应。加热组织会使蛋白质变性并导致细胞死亡，无论它们是正常的还是异常的，而机械效应会通过空化产生的微泡崩溃来破坏细胞。在大多数应用中，球形功率传感器用于将超声能量聚焦到体内深处的目标点。这会导致热组织凝固坏死、空化和热休克。每次超声处理仅加热一个小的局灶目标，以极高的精度和准确度创建一个基本病变（图 D）。随后，需要并排和一层又一层地进行多次超声处理，以产生覆盖更大体积的溶融组织（图 D）。主要超声处理参数是声强、暴露持续时间、开/关占空比、两个基本病灶之间的距离以及形成多个病灶时的位移路径 [7]。

1992 年，Chapelon 等人建立了在动物中诱导不可逆组织病变所需的超声参数。通过植入大鼠体内的实验性前列腺腺癌（R 3327 AT2 Dunning tumor），他们证明了 HIFU 可用于消融肿瘤和治愈癌症而不会引起转移 [8]。1993 年，Gelet 等人确定，使用经直肠途径可以在不损伤直肠壁的情况下诱导狗前列腺的不可逆凝血坏死病变 [9]。第一项人体研究始于 1993 年，包括患有良性前列腺肥大的男性 [10， 11]。Beerlage 等人在前列腺切除术前完成了 HIFU 的 1 期研究，证明 HIFU 能够将大量能量沉积到组织中，从而通过细胞破坏和凝固坏死破坏其 [12]。第二阶段试点研究的结果于 1996 年发表，前 50 名患者的初步结果于 1999 年发表 [13， 14]。

患者选择的第一步是排除淋巴结和远处转移的存在。此步骤对于低风险患者可能是可选的，但对于其他人群（例如放疗后局部复发的患者）至关重要。转移的风险可以通过结合临床和生物学数据来评估，例如直肠指检和活检结果、PSA 值、PSA 倍增时间，或者在复发的情况下，初始肿瘤的特征和生化复发的延迟。几种列线图已被证明可以预测转移的发生，可能有助于临床决策 [16]。如第 7 章和第 8 章所述，基于 MR 的新同位素技术也有助于检测临床隐匿性转移。

一旦合理排除了转移的风险，第二步包括获得前列腺内癌症病灶位置的精确映射。这对于局灶性消融候选者至关重要，但即使在全腺体治疗的情况下，它也有助于确定完全组织破坏至关重要的区域。第 7 章详细介绍了前列腺癌检测和定位方面取得的进展，特别是自多参数 MRI （mpMRI） 出现以来。MpMRI 对检测侵袭性癌症具有很高的敏感性 [17–19]。在我们机构，2008 年，我们启动了一个数据库，收集 MR 图像和前列腺切除术标本之间的精确相关性。患者在 1.5 T （n = 71） 或 3 T （n = 104） 时成像。图像由两名独立的放射科医生审查并与组织学结果进行比较。在一系列连续的 175 名患者中，<0.5 cc、0.5-2 cc 和 >2 cc 肿瘤的检出率分别为 21-29 %、43-54 % 和 67-75 %，格里森 ≤6 癌症;格里森 7 癌症为 63 %、82-88 % 和 97 %;格里森 ≥8 癌症分别为 80%、93% 和 100%（图2）. 结果不受场强的显著影响 [17]。

这些结果强调了 mpMRI 的局限性：很大一部分 Gleason 6 肿瘤可能未被检测到。另一个限制在于肿瘤体积的评估。准确评估肿瘤体积对于局灶性消融至关重要。有共识认为 mpMRI 低估了组织学肿瘤体积 [20–22]。然而，一些作者发现，在 Gleason ≥7 癌症或李克特评分为 4-5 的病变的情况下，体积低估更为明显 [19]，而另一些作者则发现相反 [21]。因此，需要进一步的研究来更好地评估在局灶性消融的情况下需要在 mpMRI 上看到的病灶周围使用的安全边际。

值得注意的是，mpMRI 在描述放疗后前列腺内局部复发方面似乎更准确。几个独立的小组报告了 mpMRI 与放疗后 PSA 升高的患者、肺叶甚至六分仪水平的活检结果之间的高度一致性 [23–25]。复发性癌症和放疗后纤维化之间的对比似乎很高，无论是在弥散加权成像还是动态对比增强成像上（图 D）。因此，mpMRI 更容易解释，读者间的一致性也很好，即使是初级读者 [25]。在放疗后的情况下，mpMRI 还提供预后信息：在我们机构接受 HIFU 治疗的 46 例放疗后局部复发患者中，复发位置在尿道前方（由 DCE MRI 确定）与 HIFU 前 PSA 值一起被证明是一个独立的阴性预测因素 [26]。

理想情况下，成像可以显示前列腺体积在 HIFU 消融治疗结束时被破坏，以便在结果不满意的情况下，可以立即进行新的 HIFU 消融。不幸的是，用于指导 HIFU 治疗的经直肠超声无法准确显示消融区域 [27]。

钆增强（非动力学）MRI 清楚地显示治疗体积为一个断运区（对应于凝血坏死的中央核心），周围环绕着增强的外周边缘（对应于水肿），但 MRI 无法在手术室获得 [28， 29]。

我们最近表明，使用 Sonovue™ 作为造影剂的对比增强超声 （CEUS） 可以在治疗结束时立即显示消融体积，与 MR 和活检结果具有出色的相关性。在 HIFU 消融结束时，所有在 CEUS 没有增强的前列腺扇区都可以认为完全被破坏。相比之下，显示任何程度增强的前列腺扇区都可以认为包含活的（良性或恶性）组织 [30]（图 D）。4）. 这些结果应允许立即重新处理显示残余增强的腺体部分，这些部分在换能器范围内。

HIFU 消融后，残留的前列腺由瘢痕纤维化和良性前列腺增生 （BPH） 组织组成，由于其前部位置而未被破坏。

由于局部复发（或残留癌症）可以通过第二次 HIFU 消融术或放疗来治疗 [31]，因此及早发现它们很重要。这些复发的确切位置也有助于选择合适的挽救性治疗（例如，放射治疗可能更好地治疗前部复发）。

即使彩色多普勒可以敏化TRUS[32]，但基于美国的技术不够准确，无法及早发现局部复发并指导活检。

MRI，尤其是 DCE MRI，似乎可以早期发现和准确定位复发性癌症，这些癌症比 HIFU 纤维化后更早且更严重 [33， 34] （图 .然而，DCE MRI 缺乏特异性。确实很难区分复发性癌症和残留的 BPH 组织。在我们机构进行的 65 名 HIFU 消融术后生化复发患者的回顾性研究中，增强模式和表观弥散系数 （ADC） 都无法显着区分 BPH 结节和复发性癌症，即使后者平均具有较高的洗入率、较低的洗脱率和较低的 ADC（未发表的结果）。

因此，迄今为止，所有 HIFU 消融后 PSA 升高的患者都应接受前列腺 MRI，并且所有早期和强烈增强的区域都应进行活检，以区分癌症和 BPH 残留组织。

影像学检查对于患者选择、治疗计划和指导、组织破坏评估和局部复发检测非常重要，因此未来影像学检查和治疗可能会越来越交织在一起。可以预见两种可能的技术策略。

第一个是在 MR 指导下开发前列腺癌 HIFU 消融术。这种方法将直接受益于 MR 癌症检测/定位功能。它还可以在治疗过程中提供实时温度监测 [35]。消融的组织体积可以通过对比增强 MRI 立即评估，并且在组织不完全破坏的情况下，很容易进行再次治疗。这种 MR 引导的集成方法可能是理想的解决方案，但成本高昂，并且需要专用扫描仪。

另一种成本低得多的方法包括保持传统的 US 指南，但要考虑使用 US/MR 融合软件进行术前 MR 癌症标测。将使用 CEUS 评估治疗结束时的消融体积，因此可以立即再次治疗。

现在知道哪种方法将来会占上风还为时过早。

Ablatherm 将成像 （7.5 MHz） 和治疗 （3 MHz） 传感器包含在一个独特的直肠内探头中，聚焦在 40 毫米处（图 D）。7a、b）。Ablatherm 需要一张特定的床，患者处于侧卧位。侧位治疗允许通过加热前列腺组织产生的气泡在重力作用下上升到前列腺外侧的位置，这将降低 HIFU 波受到声学干扰的风险。Ablatherm 包括三种治疗方案，根据临床用途（标准、HIFU 再治疗和辐射衰竭）专门设计治疗参数。通过调整超声脉冲的功率和持续时间，可以精确控制 HFU 诱导的病变的大小。原发病灶的大小长度为 19 至 26 毫米（直径 1.7 毫米）。HIFU 疗效是数学建模的 [37]。这允许计算在多种临床情况下实现不可逆坏死病变所需的最佳声强度，特别是对于受照射的前列腺。Ablatherm 集成成像系统可对治疗过程进行实时超声监测。HIFU 探头通过永久控制传感器与直肠壁之间的距离进行自动调节。通过重复注射和移动换能器，可以处理由操作员定义的精确体积（计划阶段）。处理是在横向层中进行的。前列腺通常分为 4 到 6 个体积边界，并通过完全计算机驱动的探针从顶点到底部逐片处理。由于声学参数的改进和许多安全功能（距离传感器/直肠壁的控制、冷却系统、患者运动检测器），尿道直肠瘘的风险已降低到几乎为零。标准治疗参数使用 100% 的声功率和 6 秒的能量脉冲来创建每个离散的 HIFU 病灶，每次注射之间有 4 秒的延迟。对于 HIFU 再治疗，注射持续时间减少到 5 秒，声功率为 100 %，每次注射之间有 4 秒的延迟。从 2002 年 3 月开始，采用了特定的放射后治疗参数（5 秒脉冲、5 秒等待期、90% 的声功率）。这些是由于先前照射组织的血管分布降低而开发的。目标是优化腺体内传递的热剂量，同时最大限度地减少传导热传递对周围组织，尤其是直肠壁的损伤可能性。最后，已经开发了近距离放射治疗后参数，其中 85% 的声功率具有 4 秒的能量和 5 秒的等待期。在当代系列研究中，据报道，初级手术的尿道直肠瘘发生率在 0% 至 0.6 % 之间。

Focal One 是一种专为前列腺癌局部治疗而设计的新设备，结合了可视化、靶向、治疗和验证局部治疗所需的工具（图 D）。MR 图像通过医院的网络或 USB 驱动器导入。操作员定义前列腺的轮廓和已被确认为前列腺肿瘤的感兴趣区域。对经直肠探头采集的实时超声体积进行相同的前列腺轮廓勾画。软件进行“弹性融合”：将实时超声体积视为参考体积，并且 MR 体积平滑变形，因此 MR 体积上前列腺的 3D 轮廓与超声体积上前列腺的轮廓完美匹配。相同的 3D 弹性变换应用于 MR 图像上最初指示的 ROI，以便它们出现在实时超声图像上的适当位置，指导规划过程（图 D）。9）.

Focal One 配备了新一代 HIFU 探头，能够使用 HIFU 多晶片换能器沿声轴以电子方式改变焦点（图 D）。动态聚焦传感器由 16 个等心环组成，允许焦点的电子位移到距离传感器 32-67 mm 的最多 8 个不同点。动态聚焦治疗包括堆叠几个单一的 HIFU 病灶（图 D）。9a-c）。单一 HIFU 病灶高度为 5 毫米，叠加 2 到 8 个单一病灶会导致 10-40 毫米高的坏死病灶。拍摄过程是在焦点处 1 秒射击，不同焦点之间没有 OFF。与固定聚焦治疗相比，动态聚焦可以治疗更大的前列腺，最大病变高度为 40 毫米而不是 26 毫米。病变高度范围广 （10–40 mm） 可以更好地勾勒出前列腺轮廓。前列腺癌的 HIFU 治疗应该更快，因为射击过程之间没有时间关闭。动态聚焦 HIFU 治疗的最后一个优势可能是由于更好的能量分布而使坏死区更加均匀。在 HIFU 能量输送过程中，操作员可以看到正在治疗的内容的实时超声图像，并在必要时可以重新调整治疗计划。在治疗过程结束时，获得对比增强的超声体积，显示血运重建区域。该 CEUS 体积可以与治疗计划以及初始 MR 图像融合，显示目标区域和治疗区域之间的即时一致性。

MRgFUS 设备：磁共振引导聚焦超声手术 （MRgFUS） 最近被提出为一种在磁共振成像引导下用聚焦超声进行消融的方法。这种方法的优点是改进了目标定位和实时温度监控。迄今为止，已经使用了两种不同的方法进行前列腺的 MRgFUS：一种是在 1.5 T GE MRI 下使用与 ExAblate ® 系统（InSightec，以色列海法）兼容的经直肠探针，另一种是使用与 MRI 兼容的超声涂抹器，通过经尿道入路向前列腺区域提供受控热疗（Profound Medical Inc.， 加拿大多伦多）。这两种技术的潜力目前正在 I 期临床试验中得到证明，但只有少数研究在人类患者治疗 PCa 方面进行了研究 [38， 39]。

在治疗不完全或治疗失败的情况下，HIFU 不会导致治疗僵局。与放疗不同，没有剂量限制，也没有疗程次数限制。在大型系列研究中，再治疗率估计在 15% 至 42% 之间 [65–67]。已在 223 名患者身上研究了与重复 HIFU 治疗局部前列腺癌相关的发病率，再治疗率为 22%。虽然尿路感染、膀胱出口梗阻和慢性盆腔疼痛在一次或多次治疗后没有显著差异，但在需要再次治疗的组中观察到尿失禁和阳痿的显著增加 [72]。

在一项回顾性研究中，Pasticier 等人介绍了 HIFU 后挽救性放疗的结果 [73]。共纳入 100 例患者，中位随访时间为 33 个月。平均辐射剂量为 71.9 ± 2.38Gys。HIFU 和 ERBT 之间的平均延迟为 14.9 ± 11.8 个月。挽救 ERBT 前的平均 PSA 为 2.1 ± 1.8 ng/ml，ERBT 后的最低点 PSA 为 0.28 ± 0.76 ng/ml，17.4 ± 10.8 个月达到最低点。抢救 ERBT 前后 1 年的失禁发生率相同。5 年无进展生存率为 76.6%，低、中、高危组分别为 93% 、 70% 和 57.5%。失败的预测因素是挽救 ERBT 后的 PSA 最低点和达到该最低点的时间。最近，Munoz 等人报道了 24 例 HIFU 后接受挽救性 EBRT 治疗的患者的结局 [74]。中位随访时间为 40.3 个月。3 年生化无病率 （bDFS） 为 77.8 %（Phoenix 定义）。PSA 最低点≤ 0.35 ng/ml 的患者 bDFS 显著升高（3 年时为 87.7%）。

SRT 在 HIFU 失败后提供令人满意的肿瘤控制，几乎没有（或轻微）额外的毒性。

HIFU 后挽救手术是可行的，但并发症发生率高于初次手术后。Lawrentschuk 等人报道了 15 例 HIFU 治疗后 PSA 升高且经活检证实的前列腺癌男性的结果 [75]。围手术期并发症发生率仅限于直肠损伤患者的一次输血。所有患者均发现病理性广泛性前列腺周围纤维化。14 例患者 （93.3%） 术后 PSA 值检测不到。10 例患者中有 6 例在 12 个月时没有出现术后失禁，但勃起功能始终较差。

Kane 报道了 13 例 HIFU 接受挽救性根治性腹腔镜手术后局部复发性前列腺癌男性的短期结果 [76]。围手术期死亡率无，无需转为开放手术。所有患者均未接受任何输血。在组织病理学评估中，8 例患者有包膜外扩展 （pT3a）。在 pT3a 组的 2 例患者中检测到阳性手术切缘 （PSM）。4 名患者出现轻度尿失禁，每天使用两片护垫。没有一个病人是有效的。

本研究证实，挽救手术对于全腺 HIFU 消融失败但发病率高于初次手术的男性是可行的。全腺 HIFU 后的挽救手术是可行的，但由于纤维化反应而难以进行。

文献中前列腺癌外照射放疗 （ERBT） 后活检阳性率在 25% 至 32% 之间 [77， 78]。

对于外照射放疗后局部证实复发且无转移的患者，通常采用雄激素剥夺治疗，具有治愈目的的挽救性HIFU治疗似乎有作用[79]。Crouzet 等人在连续 290 例活检证实的局部放射复发性 PCa 患者中检查了挽救性 HIFU 的结果，这些患者没有转移的证据 [80]。使用 Phoenix 生化失败标准或雄激素剥夺 （AD） 引入定义进展。在接受 HIFU 后活检的 169 名患者中，有 208 名 （81%） 获得了局部癌症控制，活检结果为阴性。PSA 中位最低值为 0.14 ng/ml。7 年癌症特异性生存率和无转移生存率分别为 80% 和 79.6%。PFSR 受 3 个因素的显著影响：HIFU 前 PSA 水平、 Gleason 评分和既往 AD 治疗。通过使用专用声学参数，严重副作用的发生率比标准参数显着降低：尿道回瘘 （0.4 %）、II/III 级尿失禁 （19.5 %） 和膀胱出口梗阻 （14 %）。Rouvière 等人证明 [81] 尿道前癌症复发的 MRI 定位是 EBRT 后挽救性 HIFU 失败的独立重要预测因子。因此，MRI 可能有助于 EBRT 后挽救性 HIFU 消融术前的患者选择。Berge 等 [82] 报道了类似的结局。

两篇文章报告了使用 Sonablate 进行挽救性 HIFU 的结果，9 个月生化存活率为 71%，5 年为 52% [83， 84]。

尽管如此，挽救性 HIFU 的风险收益比优于其他可用技术，并且发病率较低，肿瘤学结局相似。在这种情况下，HIFU 似乎是放射衰竭后局部复发的有效治愈性治疗选择。

Sylvester 等人报道了 215 例患者接受 I125 前列腺近距离放射治疗的 15 年生化无复发生存率和原因特异性生存率：整个队列的 15 年 BRFS 为 80.4%，癌症特异性生存率为 84% [85]。低风险组和中风险组之间没有显著差异。近距离放射治疗后挽救手术是一项具有挑战性的手术 [86]。47 名接受挽救性 HIFU 治疗近距离放射治疗后活检证实复发的患者正在里昂进行一项正在进行的临床试验中接受评估（未发表的数据）;38 例患者接受了 1 次 HIFU 治疗，9 例接受了 2 次 HIFU 治疗。平均随访时间为 28 个月。HIFU 前的平均 PSA 为 4.97 ± 2.9 ng/ml，中位最低点 PSA 为 0.35 ng/ml。总成活率为 89%。癌症特异性、无转移和额外的无治疗生存率分别为 94 % 、 87 % 和 50 %。对于第一批患者，我们使用 EBRT 后治疗参数。由于副作用发生率高，根据强烈的前列腺纤维化，开发了近距离放射治疗失败的新治疗参数，减少了声学剂量。主要并发症是 2 例 （4%） 患者尿道直肠瘘和 1 例 （2%） 耻骨炎。2/3 级尿失禁和膀胱颈狭窄分别发生在 17% 和 8.5% 的病例中。Yutkin 报道了 19 例局部复发性前列腺癌患者在接受全腺 HIFU 近距离放射治疗后的结局 [87]。13 例男性患有 Clavien 系统的 3a 级或 3b 级并发症;没有 4 级或 5 级并发症。最常见的术后并发症是排尿困难，这是自限性的。3 名男性患上了 rettourethral 瘘。总体尿失禁率为 68.4%。在平均 51.6 个月的随访中，所有男性都存活。使用 Astro-Phoenix 标准，总体生化无复发生存率为 73.3%。

近距离放射治疗后挽救性 HIFU 的肿瘤学结局与 EBRT 后挽救性 HIFU 的结局相似，但直肠损伤的风险似乎更高。

结论

初级保健患者获得的结果似乎与标准确定性疗法获得的结果接近。HIFU 并不代表治疗僵局：EBRT 是 HIFU 失败后的安全挽救选择，年轻和积极的患者可以进行挽救手术。另一方面，HIFU 在放射衰竭后局部复发的可能性相当大。最近，一些关于局部治疗的早期经验表明，HIFU 为实现中低风险前列腺癌和 EBRT 后早期发现的局部复发提供了绝佳的机会。