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大家好，我是医休哥，今天开始给大家梳理替罗非班的用法用量，后续会整理成思维导图，小编也搭建了“替罗非班·用法总结“学习社群，有需要的临床医生，欢迎加小编微信申请入群。
卒中是导致人类高残疾率和高死亡率的主要疾病之一，且复发率高，疾病负担沉重。中国国家卒中登记（CNSR）数据显示，我国缺血性卒中患者1年内复发率为14.7%，有并发症的患者复发率可达28.8%。对氯吡格雷联合阿司匹林与阿司匹林单独治疗急性非致残性脑血管事件高危人群研究（CHANCE）和新发TIA和轻型缺血性卒中血小板抑制研究（POINT）进行的一项汇总分析结果显示，即使使用双抗治疗，仍有6.3%的患者发生卒中复发。静脉溶栓是早期（4.5h内）再灌注的首选方法。有多中心研究表明，静脉溶栓后约11.8%的患者可能出现临床恶化（NIHSS评分≥4分），其中82%患者发生持续闭塞或再闭塞。溶栓联合抗血小板治疗可能会减少再闭塞的发生。
抗血小板治疗是血栓栓塞性疾病如急性冠脉综合征（ACS）和缺血性卒中的基本治疗策略。
现有的抗血小板药物中，阿司匹林通过抑制环氧合酶和血栓素A2的合成发挥抗血小板聚集的作用，噻吩吡啶类（氯吡格雷、替格瑞洛）通过抑制血小板ADP受体而减少ADP介导的血小板激活和聚集，但阿司匹林和噻吩吡啶类的作用机制并未完全覆盖所有导致血小板聚集的信号通路。血小板糖蛋白（GP）Ⅱb/Ⅲa受体是血小板聚集、血栓形成的最终共同通路，其拮抗剂可通过占据受体的结合位点，使之不能与黏附蛋白相结合，从而特异且快速地抑制血小板聚集。
目前国内应用最主要的GPⅡb/Ⅲa受体拮抗剂（GPI）是替罗非班，其他GPI尚需进口。目前替罗非班已广泛应用于冠状动脉硬化性心脏病及经皮冠状动脉介入治疗（PCI）。近些年来，越来越多的研究证据支持替罗非班可作为缺血性卒中、颅内动脉瘤等动脉粥样硬化性心脑血管疾病血管内治疗的辅助治疗选择，《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》、2019年《中国脑血管病临床管理指南（节选版）——缺血性脑血管病临床管理》也推荐桥接治疗或血管内治疗围手术期使用替罗非班安全性较好，但临床实际中的使用经验仍相对不足，对于给药方式、剂量和疗程仍缺乏治疗标准。
1-替罗非班的药理机制和药代动力学
GPⅡb/Ⅲa受体是一种原型整联蛋白，仅表达于血小板及巨核细胞表面。在被激活后，血小板表面的GPⅡb/Ⅲa受体数量可增加至80000～90000，并通过与纤维蛋白原的结合使相邻的血小板连在一起，这一步骤被认为是血小板聚集过程的最终通路。替罗非班属于小分子非肽类络氨酸衍生物，分子量为495.08，其对GPⅡb/Ⅲa受体的抑制作用属于选择性竞争抑制，呈剂量依赖性，并且与GPⅡb/Ⅲa受体的结合模式也是可逆的，可灵活应用，安全性较高。
P2Y12受体抑制剂（氯吡格雷、替卡雷罗、普拉格雷）有效地抑制ADP启动血小板活化的能力。阿司匹林对COX-1的抑制作用减少了AA产生的TXA2，限制了其通过TPαR激活血小板的能力。GP Ⅱb/Ⅲa抑制剂（阿昔单抗、依替巴肽、替罗非班）阻断血小板-血小板与纤维蛋白原的相互作用。血小板黏附到内皮表面的关键起始步骤是通过血小板膜GP ⅠbⅨV复合物和vWF的相互作用发生的。ADP：二磷酸腺苷；COX：环氧合酶；AA：花生四烯酸；TXA2：血栓素A2；TPαR：血栓素受体；GP：糖蛋白；vWF：血管性血友病因子。
替罗非班在静脉注射后5min内即可达到抑制血小板聚集的作用，达峰时间<30 min，1h内即可达到稳态血浆浓度。
因半衰期短（1.4～1.8 h），需要持续给药，大约50%的患者在停药4h后血小板聚集功能恢复。因此，替罗非班具有使用后迅速起效的抗血小板聚集作用及停用后血小板功能快速恢复的特点，在防止血栓形成的同时未显著增加出血事件的发生风险。
替罗非班在体内的代谢路径非常有限，主要从尿路及胆道排出。在健康人群中，其血浆蛋白结合率为65%，肾脏清除率占血浆清除率的39%～69%；因此，肾功能不全的患者需调整剂量，肌酐清除率<30 mL/min的患者，替罗非班的半衰期可延长3倍，此类患者出血风险明显增加，剂量应减半。
替罗非班药代动力学特点：
1-起效时间，静脉注射后5 分钟内血小板抑制率即>90%。
2-半衰期，1.4~1.8小时，需持续给药，约有50%患者停药4小时后血小板功能恢复。
3-血浆蛋白结合率，正常人群血浆蛋白结合率为36% ~69%。
4-受体可逆性，停药后4小时血小板功能可迅速恢复50%。
5生物转化，主要经尿路和胆道排出原形药物。
6-消除途径，主要经肾脏（40% ~70%）和胆道清除。
不良反应及处理
2-替罗非班的给药途径和剂量
替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病治疗中的推荐给药途径包括静脉内给药和动脉内给药，那“静脉”还是“动脉”给药，哪个是AIS是最佳选择？
在心梗PCI介入围术期，术中冠脉内注射替罗非班的安全性和有效性已得到研究论证，而对于缺血性卒中，临床往往会担忧动脉给药引起的脑出血事件，那么对缺血性卒中的患者替罗非班能否动脉给药呢？又或者什么给药途径对于AIS是最佳选择呢，一项队列研究由首都医科大学玄武医院、苏州新区人民医院和北京脑重大疾病研究院联合发起，回顾性研究纳入了821例接受血管内治疗并成功AIS患者。文章发表在《CNS Neurosci Ther》，一起来看看：
1-分组：
根据替罗非班给药途径分为三组，无替罗非班组（n=306），替罗非班静注联合动脉给药组（n=202)、替罗非班静注给药组（n=313)；通过倾向值评分匹配法（PSM）匹配后最终三组各纳入101例基线特征平衡的患者。
2-有效性终点：
血管再闭塞率、住院期间死亡率、3个月内死亡率和3个月内的神经功能评分
3-安全性终点：
颅内出血和症状性颅内出血发生率
基线特征包括年龄、性别、血管疾病高危因素、用药史、血压、神经功能评分、梗死部位等。
研究结果：
1-有效性：替罗非班显著降低缺血性卒中死亡率
无论静脉给药抑或动脉给药，缺血性卒中患者院内死亡率（P=0.013)和3个月内死亡率(P=0.033）均显著低于不使用替罗非班患者。
IA:动脉注射替罗非班；IV：静脉滴注替罗非班
2-有效性：替罗非班给药显著改善卒中患者术后神经功能评分，且动脉给药联合静脉滴注有效性更高
研究结果显示显示：替罗非班静滴联合动脉给药组的患者在3个月时的mRS评分明显优于未接受替罗非班和替罗非班静脉给药的患者。替罗非班静滴联合动脉给药组有49%的患者改良Rankin评分达到0~2，而如果仅静脉滴注，这一比例仅有32.6%。
3-安全性：无论静脉给药抑或动脉给药，替罗非班均不增加出血风险
与未使用替罗非班组相比，替罗非班静注联合动脉给药组未增加颅内出血(30.7% vs. 37.6%， P > 0.05)和症状性颅内出血 (6.9% vs. 17.8%， P> 0.05)的风险。
关于给药剂量，这个是一直比较困扰临床医生的一个问题，我们今天先简单捋一下：
治疗急性缺血性卒中时，替罗非班推荐的给药剂量和方式为：静脉给药或联合导管内给药。（这个具体的用法用量我们后面会慢慢梳理）
1-静脉内给予负荷剂量0.4 μg/（kg·min）持续30 min（总剂量不超过1mg），后静脉泵入0.1 μg/（kg·min）维持24h。
2-《急性缺血性卒中血管内治疗中国指南2018》推荐替罗非班在桥接治疗或血管内治疗围手术期使用的剂量为0.1～0.2 μg/（kg·min），持续泵入不超过24h（Ⅱa级推荐，B级证据）。
3-脑血管疾病相关文献报道的常用静脉给药剂量为：负荷剂量0.4 μg/（kg·min）输注30 min，随后0.1μg/（kg·min）连续滴注维持12h或适当延长；
4-动脉内给药剂量为0.2～1.0mg，以1mL/min替罗非班的速度输注，每2~3 min增加0.1 mg，根据血栓负荷而定，直至血管造影检查提示血栓溶解；或通过微导管注射每分钟总剂量0.2 μg/kg，15min后如血管开通，则通过静脉继续注射0.1 μg/（kg·min）
最后给大家附一张由徐桂兴博士的缺血性脑卒中类型手绘图：欢迎点赞收藏。
参考文献：
1-《替罗非班在动脉粥样硬化性脑血管疾病中的临床应用专家共识》
2-Guo W, Xu J, Ma L, et al. Safety and efficacy of different tirofiban administration routes on acute ischemic stroke patients with successful recanalization: A propensity score matching analysis. CNS Neurosci Ther. 2022;00:1-8.
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