炎症性肠病（inflammatory bowel disease，IBD）是一组病因尚不十分明确的慢性非特异性肠道炎性疾病，包括溃疡性结肠炎（ulcerative colitis，UC）和克罗恩病（Crohn's disease，CD）。
目前治疗 IBD 的主要药物包括 5-氨基水杨酸盐、糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂。药物治疗为患者带来获益的同时，其不良反应也日益受到关注，包括骨髓抑制、肝肾功能损伤、自身免疫病、肿瘤风险等（表 1）。
表 1：IBD 主要治疗药物的不良反应汇总[1]
免疫抑制剂治疗诱发的肿瘤风险尤为值得关注。何种药物会诱发肿瘤？常见的肿瘤类型有哪些？确诊肿瘤的 IBD 患者以及肿瘤根治后能否继续使用免疫抑制剂？这些都是医师和患者关注的临床问题。
与普通人群相比，IBD 患者肠外肿瘤的风险并未增加，但接受特定免疫抑制剂的患者发生淋巴瘤、白血病、黑色素瘤和某些实体瘤的危险性明显增高（表 2）。
多数研究认为，接受 AZA 治疗的 IBD 患者发生淋巴瘤的危险性明显增高，其风险程度是未接受 AZA 治疗患者的 3～5 倍，而且年龄较大、治疗持续时间长、男性患者与风险增加相关[2]。此外，嘌呤类药物存在诱发皮肤癌、宫颈癌及泌尿系统肿瘤的风险。硫嘌呤联合 TNF-α 抑制剂增加 T 细胞淋巴瘤和非黑色素瘤皮肤癌（NMSC）的风险。TNF-α 抑制剂单药治疗增加黑色素瘤风险[3]。
乌司奴单抗（UST）治疗的恶性肿瘤发生率与一般人群预期恶性肿瘤发生率相当，真实世界数据尚少。
维德利珠单抗（VDZ）长期使用者的恶性肿瘤发生率与一般 IBD 患者相当。长期安全性随访和上市后安全性数据均显示 VDZ 不增加 IBD 患者的肿瘤发生风险。
下表呈现了 IBD 患者使用免疫抑制剂与恶性肿瘤发生风险的半定量示意图。
表 2：IBD 免疫抑制治疗相关恶性肿瘤风险[3]
2015 年欧洲克罗恩病和结肠炎组织（the European Crohn’s and Colitis Organisation, ECCO）发布的《 IBD 与恶性肿瘤专家共识》[4]对如何管理 IBD 治疗诱发的恶性肿瘤和有恶性肿瘤病史的 IBD 患者提出若干声明，总结如下：
IBD 治疗相关肿瘤风险及预防策略
（1）癌症总体风险
使用硫嘌呤治疗的 IBD 患者患恶性肿瘤的风险增加。目前还没有证据表明单独使用抗 TNF 药物治疗的患者发生癌症的总体风险会增加。
5-氨基水杨酸盐（美沙拉嗪）化学预防可降低溃疡性结肠炎患者的结直肠癌的发生率。目前还没有足够的证据支持或反对使用硫嘌呤进行化学预防的作用。关于甲氨蝶呤和抗 TNF-α 单抗的研究证据暂缺[5]。
（2）血液恶性肿瘤
使用硫嘌呤治疗的 IBD 患者发生淋巴瘤的风险增加，但停药后可逆转。没有证据表明单用抗 TNF-α 单抗治疗的 IBD 患者发生淋巴瘤的总体风险增加。
对于接受硫嘌呤治疗的成人 IBD 患者，尚无法预防由慢性潜伏性 EBV 感染再激活引起的移植后淋巴瘤。
考虑到单核细胞增多症后淋巴瘤的风险，EBV 血清阴性的年轻男性 IBD 患者应采用硫嘌呤以外的药物治疗。
对于年轻男性，将硫嘌呤和抗 TNF-α 单抗联合治疗的时间控制在 ≤ 2 年可降低肝脾 T 细胞淋巴瘤的风险。
（3）皮肤癌
接受硫嘌呤治疗的 IBD 患者发生 NMSC 的风险增加，但尚不清楚硫嘌呤停药后风险是否持续存在。目前还不清楚抗 TNF-α 单抗治疗是否增加 NMSC 风险。
使用抗 TNF-α 单抗治疗的患者发生皮肤恶性黑色素瘤的风险增加 1.32 倍，但使用硫嘌呤的患者似乎未见风险增加。
一旦诊断出 IBD，就应指导患者终身使用防晒措施。建议对使用 AZA 或抗 TNF-α 制剂的在 IBD 患者每年进行全身皮肤检查[7]。已成功治疗皮肤恶性肿瘤的 IBD 患者有复发的风险，需要持续的随访[8]。
（4）宫颈癌
在女性 IBD 患者中，目前吸烟、确诊年龄 < 20 岁、病变范围大和长期口服避孕药是 HPV 相关恶性肿瘤和宫颈不典型增生的危险因素。在免疫抑制的患者中需每年行宫颈刮片，同时建议在 9～26 岁患者中接种 HPV 疫苗[7]。
（5）泌尿系统恶性肿瘤
在移植患者中开展的研究显示，硫嘌呤增加泌尿系肿瘤的风险，对症治疗结束后恢复硫嘌呤给药后的复发风险很高。与未使用 AZA 相比，应用 AZA 的 IBD 患者发生泌尿系统肿瘤的风险增加 2.6 倍，其中 6/7 为肾癌[7]。
合并恶性肿瘤病史的 IBD 患者如何使用免疫抑制剂？
IBD 慢性炎症的长期刺激增加了癌变风险，而免疫抑制剂治疗可诱发或加重肿瘤。在有癌症病史的 IBD 患者中，无论是否接受免疫抑制剂治疗，新发或复发癌症的风险比从未患过癌症的 IBD 患者增加 2 倍[3]。因此，治疗前需详细了解既往肿瘤病史并常规筛查淋巴瘤或其他恶性肿瘤。
既往恶性肿瘤病史不是各类免疫抑制药物的绝对禁忌证。对于既往有恶性肿瘤病史患者，应根据肿瘤临床分期、肿瘤组织和病理学特征、肿瘤治疗方法等肿瘤复发风险（表 3）因素综合考虑是否应用免疫抑制剂。
表 3：各类肿瘤的复发风险[3]
对于有低复发风险的恶性肿瘤患者，在完成肿瘤根治术至少 2 年后可重新启动免疫抑制治疗；对于有中等或高复发风险肿瘤（包括膀胱癌、消化道肿瘤、白血病、肉瘤、多发性骨髓瘤等）病史的患者，如果经过积极治疗后病情完全缓解，且病程超过 5 年无复发迹象，可重新启动免疫抑制治疗 IBD。
对于有活动性 IBD 和有恶性肿瘤病史的患者，5-氨基水杨酸盐、营养治疗和局部糖皮质激素均可安全使用。严重疾病活动上述治疗无效时，应个体化考虑使用抗 TNF-α 单抗、甲氨蝶呤、短期全身糖皮质激素和/或外科手术。
IBD 和其他免疫介导的炎症性疾病患者接受抗 TNF-α 单抗治疗无明显的新发或复发癌症的额外风险，但治疗期间和治疗结束后均需密切随访。对于有黑色素瘤病史患者，则应尽量避免使用抗 TNF-α 单抗。对于有 NMSC 病史（皮肤基底细胞癌、鳞状细胞癌），但病灶完全切除的 IBD 患者，若病情需要可继续使用硫嘌呤类药物[6]。
表 4: 有恶性肿瘤病史的 IBD 患者使用或避免的免疫抑制药物[4]
*也有学者认为，对于皮肤基底细胞癌和鳞状细胞癌，若完全切除可继续使用
图 1: 有癌症病史的 IBD 患者的建议管理策略[3]
IBD 治疗期间确诊恶性肿瘤的患者如何调整免疫抑制治疗？
IBD 患者确诊恶性肿瘤后，应在多学科团队的配合下确定治疗方案。除肿瘤治疗的有效性和安全性外，还应关注其加重 IBD 的潜在风险。
有限的证据表明，单独化疗或联合使用激素治疗、化疗诱导的粘膜炎和免疫疗法可加重 IBD。在癌症诊断时出现 IBD 活动的患者中，细胞毒性化疗对实现 IBD 持续缓解有一定作用。
对于存在恶性肿瘤活动的 IBD 患者，原则上需停止免疫抑制治疗，硫嘌呤、钙调神经磷酸酶抑制剂和抗 TNF-α 单抗至少应停用至治疗结束前。局限性病灶根治性切除的患者，术后可继续行免疫抑制[6]。
对于乌司奴单抗（UST）和维德利珠单抗（VDZ），《中国炎症性肠病生物制剂治疗专家建议》[9]和《生物制剂治疗炎症性肠病专家建议意见》[10]对肿瘤患者给出的建议如下：
恶性肿瘤患者原则上不宜使用 UST。既往有恶性肿瘤病史者，需全面评估肿瘤性质和复发风险后再考虑是否可以使用 UST。如果肿瘤复发风险较低、已经过了肿瘤风险期而且 IBD 病情确实需要，在权衡利弊后可酌情使用 UST 治疗，同时在 UST 治疗期间和治疗后都要严密监测。
除原发于胃肠道的淋巴瘤患者需慎用外，其他起源的淋巴瘤、皮肤恶性肿瘤和实体瘤患者都可考虑继续使用 VDZ。
肿瘤治疗期间出现 IBD 活动的管理
患者在肿瘤治疗期间出现 IBD 病情活动时，首选采保守治疗，包括美沙拉嗪、肠内营养、糖皮质激素等，避免给予免疫抑制剂和生物制剂。然而，如果对激素无反应，可考虑使用生物制剂。考虑到其肠道选择性机制，首选维德利珠单抗。严重和难治性病例可使用抗 TNF-α 单抗或进行外科手术。
图 2：IBD 患者治疗期间新发肿瘤的建议管理策略[3]
