论文标题：Histone lactylation-regulated METTL3 promotes ferroptosis via m6A-modification on ACSL4 in sepsis-associated lung injury
刊登日期：2024年8月
发表杂志：Redox Biology
影响因子：10.7
研究机构：复旦大学附属中山医院缪长虹课题组
主要技术：Bulk转录组测序、ChIP-qPCR、m6A-qPCR、RIP-qPCR
脓毒症是一种由感染引起的宿主反应失调和严重器官功能障碍的疾病，在临床实践中对患者生命构成重大威胁。脓毒症相关急性肺损伤（ALI）是脓毒症患者常见的并发症，与高死亡率密切相关。然而，乳酸在脓毒症相关ALI中的作用机制尚不清楚。
在本研究中，作者展示了乳酸如何通过促进p300介导的H3K18乳酸化结合到METTL3启动子位点来调节m6A修饰水平。METTL3介导的m6A修饰在ACSL4上富集，并通过YTHDC1依赖途径调节其mRNA稳定性。此外，短期乳酸刺激会上调ACSL4，促进与线粒体相关的铁死亡。
通过敲低或靶向抑制METTL3有效地抑制了脓毒症高乳酸诱导的肺泡上皮细胞铁死亡，并减轻了脓毒症小鼠的肺损伤。我们的发现表明，乳酸通过GPR81/H3K18乳酸化/METTL3/ACSL4轴在脓毒症相关ALI期间诱导肺泡上皮细胞中的铁死亡= 这些结果揭示了通过METTL3介导的m6A修饰诱导铁死亡的组蛋白乳酸化驱动机制。靶向METTL3代表了一种有前景的治疗策略，用于治疗脓毒症相关ALI患者。
乳酸代谢水平上调升高
↓
乳酸水平升高影响器官损伤
↓
器官损伤涉及铁死亡通路
↓
组蛋白乳酸化水平上升
↓
组蛋白乳酸化导致METTL3上升继而m6A上升
↓
组蛋白乳酸化影响m6A介导铁死亡
从通路和机制的角度这条主线，脉络是：
乳酸代谢水平↑→组蛋白乳酸化↑→METTL3↑→m6A水平↑→铁死亡↑
从表型和故事的角度这条主线，脉络是：
把乳酸代谢异常与器官损伤的现象构建起逻辑，层层递进。从一开始的乳酸化水平上升引起器官损伤，变成了组蛋白乳酸化、m6A以及铁死亡的调控Axis引起器官损伤，脓毒症器官损伤层面，从机制层面多了好几个药物靶点作为潜在干预靶点。
1、抑制乳酸可有效缓解多种微生物脓毒症相关急性肺损伤
临床证据表明，脓毒症患者血清乳酸水平的升高与预后不良和多器官损伤相关联。
研究究发现，抑制乳酸的产生可以显著减少脓毒症相关急性肺损伤（ALI）小鼠的肺部炎症和组织水肿，改善肺功能。
通过使用特定的乳酸生产抑制剂，如2-DG和草酸钠，可以降低循环中的乳酸水平，并对脓毒症诱导的系统性炎症和肺损伤产生保护作用。
2、乳酸在体外和体内脓毒症相关急性肺损伤过程中诱导铁死亡
乳酸通过上调肺泡上皮细胞中的ACSL4表达，促进与线粒体相关的铁死亡，从而在脓毒症相关急性肺损伤（ALI）中发挥作用。
在体外和体内实验中，乳酸刺激均导致铁死亡特征的增强，包括降低谷胱甘肽过氧化物酶4（GPX4）水平和增加脂质过氧化物积累。
乳酸诱导的铁死亡可以通过使用铁死亡抑制剂或通过抑制乳酸受体来有效减轻，这为治疗脓毒症相关ALI提供了潜在的治疗策略。
3、SI-ALI 小鼠肺和肺泡上皮细胞中组蛋白乳酸化增加
在脓毒症诱导的急性肺损伤（SI-ALI）小鼠模型中，肺部和肺泡上皮细胞的组蛋白乳酸化水平显著增加。
高乳酸环境通过p300介导的H3K18乳酸化增加，促进了METTL3的表达，进而增强了m6A修饰水平。
乳酸诱导的组蛋白乳酸化，特别是H3K18乳酸化，可能通过影响特定基因的转录调控，参与了脓毒症相关ALI的发展过程。
4、H3K18乳酸化上调METTL3表达并增加m6A修饰
乳酸通过促进p300介导的H3K18乳酸化，增强了METTL3基因的表达，从而在脓毒症相关急性肺损伤中上调了m6A修饰水平。
METTL3作为m6A修饰的关键甲基转移酶，其表达的增加导致了ACSL4 mRNA的m6A修饰和稳定性增强，进而促进了铁死亡。
通过siRNA敲低METTL3或使用特异性抑制剂，可以减轻乳酸诱导的m6A修饰增加，为治疗脓毒症相关ALI提供了新的策略。
5、METTL3/YTHDC1 轴通过乳酸刺激期间的 m6A 修饰介导 ACSL4 mRNA 稳定性
在乳酸刺激下，METTL3通过促进m6A修饰增强ACSL4 mRNA的稳定性，其中YTHDC1作为m6A阅读蛋白参与调控。
METTL3介导的m6A修饰通过YTHDC1依赖途径稳定ACSL4 mRNA，进而在脓毒症相关急性肺损伤中促进铁死亡。通过siRNA敲低METTL3或YTHDC1，可以抑制乳酸诱导的ACSL4 mRNA稳定性增加，揭示了m6A修饰在调控铁死亡中的重要作用。
6、乳酸通过 GPR81 介导的 METTL3 上调促进铁死亡
乳酸通过激活G蛋白偶联受体GPR81来上调METTL3的表达，从而在脓毒症相关急性肺损伤中促进铁死亡。GPR81的激活增强了METTL3的转录和蛋白表达，进而通过增加m6A修饰水平来促进ACSL4 mRNA的稳定性和铁死亡。
使用GPR81拮抗剂或siRNA敲低GPR81可以抑制乳酸诱导的METTL3上调和铁死亡，为治疗策略提供了潜在的分子靶点。
用户文章｜Olink助力发现植物乳杆菌GUANKE缓解过敏性鼻炎的炎症因子和趋化因子
本文系联川生物公众号原创文章，未经授权禁止转载，侵权必究！扫描下方二维码
点分享
点点赞
点在看
