Cell Host & Microbe：肥胖的幕后黑手——巨单胞菌

2024年7月11日，上海交通大学刘瑞欣老师的研究团队在《Cell Host & Microbe》杂志上发表了一篇名为“Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption”的研究论文。这项研究首次在大规模中国肥胖人群中筛选出可能引起肥胖的细菌——巨单胞菌，并阐明了其通过分解肠道中的肌醇、增加脂肪吸收、进而导致肥胖的生物学过程。通过对1005个肥胖与正常体重人群的粪便样本进行宏基因组测序，以及对其中814个个体进行全基因组测序，研究者确定了巨单胞菌与肥胖之间的显著相关性，并发现巨单胞菌与宿主的遗传风险因素在肥胖发展中具有协同作用。此外，研究还详细描述了巨单胞菌如何通过分解肌醇和促进肠道内脂肪酸的转运来引发肥胖。

研究背景

肥胖是一个全球性的健康挑战，它是由多种遗传和环境因素共同作用的结果。环境因素，如过度饮食和不健康的生活方式，与个体的遗传倾向相结合，是导致肥胖率上升的关键因素。虽然某些罕见的遗传变异可能会引起严重的早期肥胖，但在大多数肥胖人群中，体重指数（BMI）的遗传倾向主要是由许多常见遗传变异的累积效应所决定的，这一点已经通过全基因组关联研究（GWASs）在大规模队列中得到了证实。多基因风险评分（PRS），作为衡量个体对肥胖遗传易感性的一个指标，它综合了与BMI相关的常见遗传变异的累积效应，已经被广泛用于评估病例对照研究中个体的遗传倾向。

除了遗传背景，肠道微生物群，作为环境适应性的一个重要表现，其失衡已被认为是肥胖发展的一个重要因素。大量的宏基因组学研究已经揭示了特定的肠道微生物与肥胖之间的多种联系，例如与Akkermansia muciniphila、Bacteroides thetaiotaomicron和Faecalibacterium prausnitzii的负相关性，以及与Ruminococcus和Dorea属中某些物种的正相关性。动物实验进一步验证了这些关联，并通过证明B. thetaiotaomicron和A. muciniphila具有抗肥胖特性，为开发新一代益生菌作为疾病干预手段提供了可能。尽管早期的研究通过将肥胖个体的粪便移植到无菌小鼠中，确立了肠道微生物群与肥胖之间的因果关系，并发现了如Enterobacter cloacae和Fusimonas intestine等微生物的促进肥胖作用，但这些促进肥胖的微生物的具体功能和作用机制仍需进一步研究。肠道微生物不仅产生微生物特有的代谢物，还参与宿主和环境中多种化合物的代谢，在宿主的代谢过程中扮演着关键角色。特别是肌醇，作为一种天然存在的多醇和脂质膜的组成部分，可以被某些肠道微生物如Anaerostipes spp.分解。肌醇的缺乏与代谢性疾病，如胰岛素抵抗和多囊卵巢综合征（PCOS），有着密切的联系。然而，肠道微生物对肌醇代谢和宿主代谢平衡的影响，目前还远未被完全理解。此外，肠道微生物群与人类遗传易感性在肥胖风险中的潜在相互作用，也是一个尚未被充分探讨的领域。

技术路线

研究结果

1.在中国肥胖人群中，肠道微生物群和常见人类遗传变异的研究设计与分析

研究者招募了631名肥胖个体和374名正常体重对照，进行了粪便样本的宏基因组测序，发现肥胖样本中巨单胞菌属（Megamonas）富集，形成特定的肠道微生物群落。对814名参与者进行全基因组测序，评估了遗传易感性（BMI的PRS）与肠道微生物群的交互作用对肥胖风险的影响。实验验证了M. rupellensis细菌与肥胖之间的因果关系。

2.鉴定肥胖中富集的独特肠型样微生物群

研究者发现肥胖者的肠道微生物多样性降低，与正常体重者相比存在显著差异。肥胖组中拟杆菌属等减少，而Megamonas增加。通过聚类分析，识别出以Megamonas为主导的肠道微生物群落与肥胖密切相关。此外，Megamonas的流行率和丰度在肥胖个体中更高，与其存在正相关性。这些发现表明Megamonas可能在肥胖发展中起作用，有潜力作为肥胖的生物标志物。

图1：肥胖人群中以巨单胞菌为主的肠型样集微生物群的特征

3.巨单胞菌和多基因风险对肥胖有叠加影响

研究者探究了遗传变异和肠道微生物组成变化对肥胖（BMI）的影响及其相互作用。他们使用了来自日本人群（JPN）和英国生物样本库（UKB）的与BMI相关的单核苷酸多态性（SNPs）数据，生成了多基因风险评分（PRS），发现肥胖个体的PRS值显著高于正常体重个体，且PRS与BMI正相关。通过两阶段模型结合微生物分布和丰度数据，研究者评估了肠道微生物组对BMI的影响，发现肠道微生物组能独立于遗传因素解释BMI的5%-5.4%的变异。这表明肠道微生物组与遗传因素共同影响肥胖风险，且这种影响在低遗传风险的个体中更为显著。

研究者通过将参与者基于多基因风险评分（PRS）的中值分为低风险（LPRS）和高风险（HPRS）两组，发现在LPRS组中，肠道微生物组对BMI变异的解释程度显著高于HPRS组。这表明在遗传风险较低的肥胖个体中，肠道微生物组的变化对肥胖的影响更为显著。

进一步地，研究者探讨了PRS与肠道微生物，尤其是Megamonas之间的相互作用对肥胖风险的影响。结果显示，无论PRS水平如何，携带Megamonas的个体肥胖比例和BMI水平都较高。特别是在高PRS组中，携带Megamonas的个体肥胖风险进一步增加，表明遗传因素和肠道微生物的相互作用对肥胖风险有累加效应。

图2：巨单胞菌和多基因风险对肥胖有叠加影响

4.M. rupellensis通过促进肠道脂肪吸收促进高脂饮食诱导的肥胖

研究者在SPF小鼠中研究了巨单胞菌属（M. rupellensis）对肥胖的影响。在正常饲料（NCD）条件下，M. rupellensis 并未影响小鼠的体重增长、体成分或脂肪组织重量，也没有改变血清中的瘦素、血糖和甘油三酯（TG）水平。然而，在高脂饲料（HFD）条件下，M. rupellensis 显著增加了小鼠的体重增长、脂肪质量，并且减少了瘦体质量。此外，M. rupellensis 还增加了脂肪细胞的大小，提高了血清中的瘦素、血糖和TG水平，并导致肝脏中脂质沉积增多。这些结果表明，M. rupellensis 可能通过增强肠道脂质吸收，加剧了高脂饮食诱导的肥胖和代谢紊乱。

图3：M. rupellensis促进常规饲养的高脂饮食小鼠肥胖

在高脂饲料饲养的无菌（GF）小鼠中进一步验证了M. rupellensis对肥胖的影响。他们使用大肠杆菌（E. coli）作为共生菌，并比较了单独定植E. coli与同时定植E. coli和M. rupellensis的小鼠。结果显示，与单独定植E. coli的小鼠相比，同时定植M. rupellensis的小鼠体重增长更多，脂肪组织重量和脂肪细胞大小也显著增加。此外，M. rupellensis定植的小鼠血清中的瘦素、血糖和TG水平以及肝脏中的TG含量都有所提高。这些结果进一步证实了M. rupellensis在促进HFD诱导的肥胖中的作用。

研究者深入探究了M. rupellensis如何导致肥胖和代谢功能障碍。他们发现，与常规饲养的小鼠相似，M. rupellensis定植的小鼠在高脂饮食条件下，尽管食物摄入量没有变化，但进食效率更高。这表明M. rupellensis可能影响了脂质代谢。研究者观察到M. rupellensis定植的小鼠粪便中TG的排泄减少，并且在橄榄油挑战后血清TG水平显著升高，这表明M. rupellensis增加了肠道对脂肪的吸收。

通过RNA测序，研究者发现M. rupellensis定植改变了小鼠空肠中1610个基因的表达，特别是上调了与脂肪消化和吸收相关的基因。基因集富集分析（GSEA）也显示，脂肪消化和吸收途径在M. rupellensis定植的小鼠中显著上调。这些基因包括脂肪酸转运蛋白的编码基因，如Cd36、Slc27a4、Fabp2、Dgat2和Gpat3，它们在M. rupellensis定植的小鼠中表达增加，进一步证实了M. rupellensis通过增强脂质转运和吸收来促进HFD诱导的肥胖。这些发现为理解肠道微生物如何影响宿主代谢提供了新的见解，并可能为开发针对肥胖的干预措施提供潜在的靶点。

图4：M. rupellensis通过促进脂质吸收促进高脂饮食诱导的肥胖

5.M. rupellensis可降解抑制脂肪酸转运的肌醇

研究者在功能层面上通过HUMAnN2分析发现，在肥胖个体中，与肌醇降解相关的微生物代谢途径（如PWY-7237）显著富集，这主要由Megamonas贡献。具体来说，M. rupellensis在肥胖样本中对肌醇降解途径的贡献尤为显著，其相关的降解基因在肥胖个体中的丰度也显著高于对照组。

进一步的实验表明，M. rupellensis能够在体外培养中有效降解添加的肌醇，并且在其定植的小鼠粪便中，肌醇含量显著降低。此外，肌醇的补充能够抑制小肠类器官中脂肪酸的吸收，以及下调脂肪酸转运蛋白基因的表达，这与M. rupellensis定植小鼠中观察到的脂肪酸转运基因上调现象相反。这些结果表明，M. rupellensis可能通过降解肌醇来促进脂质吸收，从而在肥胖发展中发挥作用。

图5：M. rupellensis可降解抑制脂肪酸转运的肌醇

6.肠道微生物肌醇降解促进脂质吸收和肥胖

为了验证肌醇降解对脂质吸收的具体影响，选择了一种本身不具备肌醇代谢能力的大肠杆菌，通过基因工程使其能够表达肌醇降解路径中的关键酶iolG。接着，他们将这种改造后的大肠杆菌（E. coli-iolG）以及普通大肠杆菌作为对照组，分别定植到采用高脂饮食的无菌小鼠体内。实验发现，与那些定植了M. rupellensis的小鼠情况相似，E. coli-iolG定植的小鼠粪便中的肌醇含量显著下降。与此同时，这些小鼠的体重增长、脂肪组织重量以及脂肪细胞的体积都有所增加。此外，这些小鼠的血清瘦素水平、血糖水平以及肝脏中的脂肪积累也出现了上升。值得注意的是，E. coli-iolG定植的小鼠在食物转化效率上有所提高，并且在粪便中排泄的甘油三酯量减少。进一步的观察还发现，这些小鼠的空肠对脂质的吸收能力增强，而且在进行橄榄油灌胃实验后，它们的血清甘油三酯水平也有所提高。这些综合结果表明，肠道微生物的肌醇降解作用可能通过促进脂质吸收而在肥胖发展中发挥作用。

图6：肠道微生物肌醇降解促进脂质吸收和肥胖

结论与意义

本文使用全基因组测序，宏基因组测序和RNA测序揭示了肥胖与肠道微生物组成变化之间的密切联系，特别是Megamonas在肥胖中的潜在作用。研究通过动物实验证实了M. rupellensis通过降解肌醇来增强肠道脂质吸收，进而促进高脂饮食诱导的肥胖。此外，研究还发现多基因风险评分与肠道微生物组之间存在累加效应，这可能对肥胖风险有重要影响。 

这些发现不仅增进了我们对肥胖病因的生物学理解，也为未来开发个性化的预防和治疗肥胖的策略提供了新的方向，强调了调节肠道微生物组作为改善代谢健康的一种潜在手段的公共卫生意义。

参考文献

Wu C, Yang F, Zhong H, et al. Obesity-enriched gut microbe degrades myo-inositol and promotes lipid absorption. Cell Host Microbe. 2024;32(8):1301-1314.e9.

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