引用本文
据报道，全球约有4.6亿糖尿病患者，已成为新十大死因之一，且中青年患者不断增多。目前不少降糖药物通过参与体内血糖调控的生理过程来控制血糖，其中不乏一些大分子生物药，如胰岛素、利拉鲁肽、艾塞那肽、司美格鲁肽等。对于生物药物如多肽，通常由多个氨基酸通过肽键连接而成，它是一种介于氨基酸和蛋白质之间的生物活性物质，在胃肠道中很脆弱，会经过消化酶分解成为小分子氨基酸使其药理活性丧失。这也就是为什么胰岛素和肽类药物大多需要注射给药，而口服多肽又成为困扰药学家多年的难解之题。
然而现今制剂技术的进步让口服多肽成为可能，需要每周注射一次的司美格鲁肽注射液摇身一变，成为更加方便的口服片，是什么样的“高科技”让原本脆弱的多肽药物能够历经消化系统的严酷考验，而被吸收进入人体？哪类人群能够使用司美格鲁肽片？本文将为大家揭开这个“小药片”的神奇面纱。
司美格鲁肽是目前最受关注的降糖药物之一，不仅使更多2型糖尿病患者有了新的治疗选择，也引发了全球的“减肥革命”。它是一种胰高血糖素样肽-1受体激动剂（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA），模仿人体内胰高血糖素的结构，占据了相应受体的位点，从而促进胰岛素分泌并抑制胰高血糖素分泌，降低2型糖尿病患者血糖，减少低血糖发生，同时有助于减轻体重、降低心血管事件风险［1-2］。一般而言，大多数多肽和更复杂结构的蛋白质均无法完成穿越胃肠道的消化旅程而保持药理作用，除了需要克服胃肠道消化酶的降解，还要面临黏液层捕获、跨细胞或细胞旁转运屏障及个体差异等困难。最早问世的司美格鲁肽是注射液，不经胃肠道消化吸收直接被人体利用。尽管目前多数多肽药物都是注射给药，但人们对于更便捷的口服给药的探索并未停止脚步。直至2019年，美国FDA批准了口服司美格鲁肽上市；2024年1月，这一药物正式进入中国，用于治疗2型糖尿病。氨基酸、多肽及蛋白质的结构示意见图1。
如何实现司美格鲁肽口服给药
司美格鲁肽片之所以能使多肽克服重重困难后吸收入血，要多亏了一种称作8-（2-羟基苯甲酰胺基）辛酸钠（salcaprozate sodium，SNAC）的吸收促进剂［3-4］。司美格鲁肽与SNAC混合后通过一定的制剂工艺制成片剂，在胃内崩解释放出多肽和SNAC。SNAC如同司美格鲁肽的助手，扮演了3个重要的角色帮助其跨越艰难险阻完成药物的运送：①避免多肽聚集成团：多肽的物理化学性质导致单个多肽很容易聚集成团，成团的多肽不容易透过消化道上皮黏膜吸收入血。而SNAC如同剪刀一般帮助分离聚集在一起的小多肽从而形成单体，促进了吸收。②增加消化道黏膜通透性：要使多肽能够顺利跨越消化道屏障，就需要SNAC协助增加消化道黏膜的通透性。SNAC从片剂中快速释放，像运输货物的小船，开辟了水上运输通道，使药物能够轻易跨越屏障。③调节药物释放区域的胃内酸碱度：胃内的消化酶需要在较高的酸性条件下才能发挥酶分解的作用，SNAC的存在提高了药物所在区域的pH值，变成了不那么“酸”的环境，多肽就不会被轻易分解成氨基酸了［5］。“三重身份”作用下，司美格鲁肽在SNAC的帮助下顺利完成了吸收入血的过程，在体内发挥药效。
作为第一个上市的可口服多肽药物，司美格鲁肽片的成功也揭开了大分子生物技术药物口服给药的序章。相信不久的将来，更多类似的药物将走进人们的生活，使患者不必忍受注射的疼痛与不便，一杯清水，一颗药片，轻松完成治疗。司美格鲁肽片吸收入血的示意图见图2。
哪些人能够使用司美格鲁肽片
目前，司美格鲁肽片批准的适应症为饮食或运动后血糖仍控制不佳的2型糖尿病患者，规格有3mg、7mg和14mg3种，每日服药1次，每次1片。由于口服药物可能受到进食的影响，建议餐前30min服药，避免饮用大量清水（<120ml），以免加快胃排空影响药物在胃中停留时间［1］。PIONEER系列Ⅲ期临床研究数据表明［6-15］，无论是新诊断的早期2型糖尿病患者，还是使用二甲双胍单药治疗的短病程患者或联用其他口服降糖药或胰岛素的中长病程患者，无论是否患有慢性肾脏疾病或心血管疾病，司美格鲁肽片均表现出安全且有效的降糖减肥效果。司美格鲁肽片的不良反应主要为胃肠道相关的恶心、呕吐、腹泻或便秘等，一般可以忍受且能够实现降低食欲的目的。然而，需要提醒的是，减肥版司美格鲁肽注射液于2024年6月刚刚在我国获批，片剂目前仍未批准用于减肥治疗，切不可盲目自行用药。
一颗小药片，却彰显了技术的巨大进步。未来可以帮助更多患者选择个性化的用药方案，在保障疗效与安全性的同时提升治疗的舒适感。
用药小贴士
司美格鲁肽片用药小口诀：小小药片本领大，运载多肽过屏障；一日一服免注射，降糖减肥疗效佳；针剂减肥刚批准，片剂不可擅自用；偶见恶心与呕吐，谨慎用药记心间。
基于“大科普”战略，本刊从2023年开始开设“合理用药科普”栏目，发挥期刊对人才成长的托举作用，壮大科普队伍，以惠及更多年轻基层医生和患者。盘点|2023年《中国合理用药探索》杂志“合理用药科普”和“基层用药指导”栏目优秀文章
本期作者
作者：庞宁，赵荣生*
单位：北京大学第三医院药学部，北京100191
［作者简介］庞宁，主管药师，专业方向：新型药物制剂的研究与转化、抗感染药物治疗。
［通讯作者］赵荣生，教授，主任药师，专业方向：临床药学、循证药学、临床药物治疗评价等。
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来源：中国合理用药
