【麻海新知】右美托咪定对外科手术患者以患者为中心的结局的有效性

健康 2024-10-04 06:02 上海

背景

右美托咪定是一种α-2肾上腺素受体激动剂，自1999年被批准用于重症监护病房中危重患者的镇静，现已越来越多地在手术中作为全身麻醉中超说明书使用的辅助镇痛药。它可以减少短期阿片类药物用量，并减少阿片类药物相关不良反应(如:恶心、呕吐和呼吸抑制)。因此，被认为是一种阿片类药物最小化策略。然而，右美托咪定也被观察到存在不良反应，并且对手术患者的净临床获益仍不明确。

美国加速康复协会和围手术期质量倡议联合共识声明等著名的围手术期国家和国际专家共识声明均在强调以患者为中心的结果（如疼痛对功能和日常生活的影响）的重要性，包括评估阿片类药物最小化策略对术后恢复质量的影响。尽管众多包含以患者为中心的结果评价的随机对照试验表明，右美托咪定是阿片类药物最小化策略最有前景的药物之一。但尚缺直接将以患者为中心的结果评估作为主要观察指标的系统评价或随机对照试验（先前的研究多使用VAS评分或短期阿片类药物暴露作为主要评估指标）。

2024年9月，British Journal of Anaesthesia刊发一项系统综述和贝叶斯Meta分析研究，旨在评估术中使用右美托咪定对全麻手术的成人患者术后恢复质量的影响。

方法

参照《Cochrane干预措施系统评价手册》的建议进行系统评价和贝叶斯荟萃分析。在MEDLINE, Embase, CENTRAL, Web of Science，和CINAHL上检索从成立到2023年10月17日符合条件的研究，不限语言和日期。所有步骤采用多学科团队、患者志愿者及其它合作组织协作。

数据筛选：纳入标准为经同行评审的随机对照试验（RCTs），右美托咪定必须在术中(即患者进入PACU前的手术当天)开始使用，术后报道了根据围手术期医学标准化终点(StEP-COMPAC)建议定义并分类了以患者为中心的结局。

主要结局：术后恢复质量。若多个时间点可用时，优先考虑24小时时间点或最近的可用时间点。若报告了多种恢复质量，优先考虑Q-15量表，因为这种有效可靠的量表被StEP-COMPAC小组(以患者为中心和患者舒适度共识)推荐，且获得多学科团队的高度认可。

以患者为中心的次要结局：健康状况(即除恢复质量外，如睡眠质量)、患者功能、健康相关生活质量、生活影响、急性疼痛(多维评估)、慢性疼痛(临床显著获益定义为OR <0.70)、阿片类药物相关不良事件(多维评估)和长期阿片类药物使用(示例见补充表S3)。

非以患者为中心的次要结局：包括住院和PACU留滞时间、不良事件(包括谵妄、非致命性/致命性心脏骤停、死亡率、呼吸抑制以及需要干预的不良事件，即心动过缓、低血压、心动过速和高血压)。

结果

最终纳入44项研究，涉及5904名受试者。最常见的手术类型是胃肠手术(24%，n = 11，742名参与者)，非心脏胸外科手术(17%，n =8，726名参与者)和妇产科外科(13%，n =6，405名参与者)。

图1研究流程图

恢复质量

25项研究评估了恢复质量，其中21项研究采用了相同或相似结构的结果测量(n=1793名受试者)，分别为QoR-9 (=1)、QoR-15 (n=5)和QoR-40 (n=15)。结果显示，恢复质量的平均增加为0.82 SMD单位(95% CI 0.34～1.30，Tau=1.12)。在转换到QoR-15量表后，康复质量的平均增加是9分(95% CrI 4～14)，右美托咪定对恢复质量的后验概率为99%，临床显著获益的后验概率(QoR-15量表MD >6)为99%，在剔除三个极端结果的研究后，临床显著获益的后验概率(QoR-15量表MD >6)为81%，证据的确定性为中等。在恢复质量森林图（Fig.2）和恢复质量结局的Meta回归结果（Fig.3）中，一些因素可能部分解释异质性，如偏倚风险和种群类型。低偏倚风险的随机对照试验报告右美托咪定的效果更大，在<65岁的患者中使用时效果更大。还注意到剂量方案可能产生的影响(推注和输注联合使用与效应量增加相关)。经meta回归分析，输液时间(小时)对恢复质量无明显影响(SMD 0.02,95% CrI -0.07 ～ 0.10)。

其他以患者为中心的结果

几乎没有证据表明右美托咪定改善了患者术后的独立性(MD -5, 95%CI -5 ～0，n=1，使用Barthel评分进行评估)，证据的确定性很低。右美托咪定对术后健康相关的生活质量没有明显的益处(SMD 0.05，95% CrI -0.61～0.72，Tau=0.40, n=2 RCTs)。任何获益的后验概率为46%,证据可信度很低。一项随机对照试验评估了右美托咪定对DN4（神经性疼痛检测问卷）的影响，发现无影响(即所有干预组和对照组均无神经性疼痛)。没有随机对照试验报道多维急性疼痛评估。右美托咪定改善睡眠质量的后验概率为94% (MD -1（数值评定量表0～10，越低越好），95% CrI 1～0, tau=0.89, n=7 RCTs),证据确定性低。没有研究报告术后功能的数据。慢性疼痛发生率的任何获益的后验概率 (OR <1)为99%，临床显著获益的后验概率 (OR <0.70)为95% (OR 0.42，95% CrI 0.19～0.79，Tau= 0.77，n= 7RCTs)证据确定性低。

其他结果

需要干预的低血压的任何损害的后验概率为94% (OR 1.98，95% CrI0.84～3.92，Tau=0.91，n =8RCTs)，证据确定性非常低。需要干预的心动过缓的后验概率为95% (OR 1.74，95% CrI 0.93～3.34，Tau=0.62，n=10RCTs)，证据确定性非常低。死亡率获益的后验概率为93%，(OR 0.70，95% CI 0.37～1.21，Tau=0.36，n=10RCTs)，证据确定性低。需要干预的高血压获益的后验概率为80% (OR 0.81，95% CrI 0.25～2.15，Tau=0.62，n=2RCTs)，证据确定性非常低。需要干预的心动过速获益的后验概率为80% (OR 0.80，95% CrI 0.25～2.37, Tau=0.65, n=2 RCTs)，证据确定性极低。术后谵妄获益的后验概率为99% (OR 0.62, 95% CrI 0.39～0.92, Tau=0.52, n=12RCTs)，证据确定性非常低。右美托咪定对呼吸抑制的发生率没有影响(OR 1.14, 95% CrI 0.43～2.48, Tau=0.51, n=10RCTs，任何获益的后验概率为47%)。没有随机对照试验报告慢性阿片类药物使用、致死性/非致死性心脏骤停和阿片类药物相关不良反应(多维评估)结局指标的结果。

PACU时长和住院时间

右美托咪定增加PACU持续时间的后验概率为88% (MD 1 min, 95%CrI -1～2, Tau=1.8, n=16 RCTs)，缩短住院时间的后验概率为92% (MD 0.2day，95%CrI: - 0.5～0.1, Tau= 0.33, n=21RCTs)。

表1：从贝叶斯Meta分析得出的汇总估计值，并对证据等级进行评估

图2 恢复质量结局森林图

图3 恢复质量结局的Meta回归结果

结论

与安慰剂或标准护理相比，术中使用右美托咪定可能会显著改善术后恢复质量和慢性疼痛。不过，它可能会增加临床上重要的心动过缓和低血压。

麻海新知的述评

右美托咪定作为一种麻醉辅助药物常被用于术中镇静和辅助镇痛，在围术期应用中具有诸多优势，比如减少围手术期炎症、降低阿片类药物使用量和减少阿片类药物不良反应以及降低术后谵妄发生率，在无阿片类药物麻醉技术和阿片类药物最小化策略中常扮演重要角色，但先前关于右美托咪定的系统评价和随机对照试验大都使用单维的(如VAS评分)或间接的(如短期阿片类药物暴露)的终点指标评估右美托咪定的有效性，缺乏评估直接的、以患者为中心的结果指标，导致目前的结果往往不一致且适用性有限。类似的局限性（即缺乏以患者为中心的结果）在阿片类药物使用和阿片类药物最小化策略提供指导的国际指南中同样存在。

本系统回顾和贝叶斯Meta分析的结果发现，右美托咪定可能对需要全麻手术的成年患者术后恢复质量有显著改善，还可能改善术后慢性疼痛、睡眠质量和谵妄发生率。在安全性方面，右美托咪定可能增加临床显著性低血压和心动过缓的风险。然而，使用右美托咪定降低了死亡率和住院时间，这表明心动过缓和低血压发作对患者的影响可能很小。综上所述，尽管证据等级较低，但右美托咪定因能够改善患者术后恢复质量而可能为手术患者提供净受益。值得注意的是，临床上时仍需要关注心动过缓和低血压的潜在风险，尤其对高龄和心血管高危患者而言。

本研究具有显著的创新点。首先，作者聚焦的以患者为中心的结果指标无论在国际还是国内都是炙手可热的科研话题，但这些观察指标往往是多源的。作者采用了贝叶斯回归框架，以允许异质性建模、有效利用可用数据并增强结果的可解释性。这种方法为结果结论提供了直观的解释，易于临床推广实践。其次，作者在研究过程中实施了 StEP-COMPAC ，即围手术期医学标准化终点（Standardised Endpoints in Perioperative Medicine）和患者中心结局及患者舒适度共识（patient-centred and patient comfort consensus），提升了研究的科学性和临床参考价值。

本研究的局限性包括，本研究不包括未报道以患者为中心的结果的随机对照研究，可能对安全性评估并不全面。且本研究未将右美托咪定与其它减少阿片类药物使用的策略进行比较。未来可期，在本研究的促进下，将有更多更全面的以患者为中心的结果评估的系统评价和随机对照研究发现新的证据，为临床实践提供更丰富的选择。

综上，术中使用右美托咪定可能会显著改善术后恢复质量并降低慢性疼痛发生率。然而，临床仍需重视可能出现的心动过缓和低血压风险。

编译：李洁

审校：王春

原始文献：

Michael Verret 1, John B P Le 2, Manoj M Lalu 3, Matthew S Jeffers 4, Daniel I McIsaac 3, Stuart G Nicholls 5, Alexis F Turgeon 6, Rashi Ramchandani 7, Hongda Li 8, Brian Hutton 9, Fiona Zivkovic 10, Megan Graham 10, Maxime Lê 10, Allison Geist 10, Mélanie Bérubé 11, Katie O'Hearn 12, Ian Gilron 13, Patricia Poulin 14, Helena Daudt 15, Guillaume Martel 16, Jason McVicar 17, Husein Moloo 4, Dean A Fergusson 18.Effectiveness of dexmedetomidine on patient-centred outcomes in surgical patients: a systematic review and Bayesian meta-analysis. Br J Anaesth. 2024 Sep;133(3):615-627. doi: 10.1016/j.bja.2024.06.007.