在20世纪80年代，艾滋病（AIDS）的幽灵在全球范围内游荡，它不仅是一个医学难题，更是一场社会危机。这种致命疾病首次出现时，人们对其知之甚少，恐惧和误解充斥着每一个角落。然而，随着科学家们迅速识别出HIV病毒，并为抗病毒疗法的开发奠定了基础，我们见证了一场医学革命的诞生。1987年，美国FDA批准了首款治疗艾滋病的抗病毒药物齐多夫定（zidovudine），这不仅是抗击HIV的重要起点，也是现代医学史上的一个转折点。
历史回顾：
在HIV/AIDS被发现的早期，这种疾病几乎等同于死刑。然而，随着科学的进步，我们对HIV的理解迅速加深，抗逆转录病毒疗法（ART）的发展标志着治疗艾滋病的一个新时代。1995年，首个蛋白酶抑制剂沙奎那韦（saquinavir）的获批上市，为HIV感染者带来了新的希望。但随着时间的推移，单一药物的耐药性问题逐渐显现，这促使科学家们寻找更有效的解决方案。
90年代中期，何大一教授提出了革命性的鸡尾酒疗法，通过联合使用3-4种不同药物来限制病毒的耐药性，并有效抑制病毒复制。这一疗法不仅显著降低了患者体内病毒水平至无法检测，还将相关死亡率减少了近半，迅速成为艾滋病治疗的新标准。鸡尾酒疗法的成功不仅改变了HIV感染者的生活，也为全球抗击艾滋病的努力注入了新的动力。
现状分析：
随着抗逆转录病毒疗法（ART）的不断进步，HIV感染已从一种致命疾病转变为一种可控的慢性病。目前，艾滋病初治患者普遍采用包含三种ART药物的鸡尾酒疗法，其中包括两种核苷类反转录酶抑制剂（NRTI）和一种其他类别的药物，如整合酶链转移抑制剂（InSTI）、非核苷类反转录酶抑制剂（NNRTI）或蛋白酶抑制剂。这种疗法虽然有效，但也带来了患者依从性的挑战，因为需要长期坚持每日服药。
为了解决这一问题，长效疗法逐渐成为研发的重点。2022年获批的卡博特韦与利匹韦林联合长效方案，允许患者每4至8周注射一次，大大减轻了每日服药的负担。同年，吉利德科学推出的Sunlenca（lenacapavir注射液及片剂），成为首个“一年两次”治疗多重耐药HIV感染的方案，为患者提供了全新的选择。这些进展不仅提升了患者的生活质量，也标志着HIV治疗正朝着更加个体化的方向稳步前行。
几款在研药物备受关注
在HIV治疗的前沿，几款在研药物因其创新性和潜在的疗效而备受关注。这些药物的发展，不仅代表着科研的进步，也承载着患者对更有效治疗方案的期待。
Islatravir | 默沙东（MSD） | Ⅲ期临床 Islatravir是一款长效核苷逆转录酶转位抑制剂（NRTTI），其独特的作用机制在于能够通过多种途径抑制HIV逆转录酶的功能。临床前研究显示，Islatravir的半衰期长，能够在体内维持长达12个月的药物浓度，远超现有抗HIV疗法。在3期临床试验中，Islatravir与doravirine联合用药表现出不劣于传统三药疗法的病毒学抑制效果。默沙东正在探索Islatravir的多种给药方案，包括与lenacapavir联用的每周一次口服方案，以及长效注射剂型，旨在为患者提供更多治疗选择。
VH4524184 | ViiV Healthcare，GSK | Ⅱ期临床 VH4524184是第三代长效整合酶链转移抑制剂（InSTI），其特点是对携带临床相关突变病毒维持抗病毒活性，有效对抗第二代InSTI的耐药性。1期临床研究初步结果表明，VH4524184的药物浓度足以对抗临床InSTI耐药变异，且耐受性良好，未报告严重不良反应。ViiV Healthcare和GSK预期VH4524184将成为创新长效HIV治疗方案的核心组成部分。
GS-1720 | 吉利德科学 | Ⅱ/Ⅲ期临床 GS-1720是吉利德科学公司开发的一种新型长效INSTI疗法，正处于2/3期临床阶段。1b期开放标签临床试验结果显示，GS-1720在接受超过150 mg剂量的受试者中显示出潜在的抗病毒活性，且整体耐受性良好，未观察到INSTI耐药性的发生。吉利德科学已启动2/3期临床研究，以进一步探索GS-1720的疗效和安全性。
VH3810109| ViiV Healthcare，GSK | Ⅱ期临床 VH3810109（别名：GSK-3810109，N6LS）是一种新型广谱中和抗体（bNAb），通过与HIV表面的gp120位点结合，阻止HIV进入免疫系统细胞（CD4+ T细胞）。ViiV Healthcare公布的2a期临床研究数据显示，VH3810109在各剂量组中均能显著降低病毒载量，且效果在中位9天内达到。无论是静脉注射还是皮下注射，该药物均显示出良好的耐受性，与药物相关的不良事件较少，且没有发生严重不良事件（SAEs）。这些研究结果支持VH3810109进入2b期临床研究阶段。
GS-6212 | 吉利德科学 | Ⅰ期临床 GS-6212是吉利德科学开发的一种新型长效INSTI疗法。目前，针对该药物吉利德科学已完成一项1b期伞式试验，评估包括GS-6212在内的新型抗逆转录病毒疗法在HIV-1感染者中的安全性、药代动力学特性以及抗病毒活性。尽管该试验的具体数据尚未对外公布，但GS-6212的开发代表了吉利德科学在长效INSTI疗法领域的进一步探索。
GS-5894 | 吉利德科学 | Ⅰ期临床 GS-5894是一款长效、选择性NNRTI疗法，以HIV-1逆转录酶的聚合酶活性位点附近的异构结合口袋为靶点，阻止病毒复制。临床前研究数据显示，GS-5894对一组来自接受过治疗的HIV感染者的32种NNRTI耐药的HIV-1变异株的抗病毒活性优于其他获批NNRTIs。此外，GS-5894具有较高的血浆结合力和较低的预测代谢清除率，因此被认为有望应用于经治的HIV感染者中，作为每周口服一次的长效疗法。该药物目前处于1期临床开发阶段。
这些在研疗法的发展，不仅预示着HIV治疗的未来可能更加便捷和有效，也为我们提供了对抗这一全球健康威胁的新工具。随着科技的进步，我们有理由相信，HIV治疗将不断突破现有限制，为患者带来更光明的未来。
新疗法，治愈不再遥不可及
在HIV治疗的领域，我们不仅见证了传统药物疗法的进步，还迎来了新分子疗法的曙光。这些创新疗法的出现，为艾滋病的治愈带来了前所未有的希望。
干细胞移植疗法 目前，已有数名HIV感染者在接受干细胞移植治疗后显示出潜在的治愈效果。一些患者在干细胞移植后停止抗病毒治疗数年，体内仍未检测到HIV，被认为已获得潜在治愈。这种疗法的成功为艾滋病治疗领域带来了新的希望，预示着新分子治疗策略有望为艾滋病治疗带来革命性的突破。
CRISPR基因编辑技术 全球多个研究团队正在探索利用CRISPR基因编辑技术来治愈艾滋病。例如，ExcisionBioTherapeutics开发的CRISPR基因疗法EBT-101在首次人体试验中展现了积极前景。该疗法利用腺相关病毒（AAV）作为载体，递送CRISPR核酸酶和两个指导RNA（guideRNA）。通过靶向HIV基因中的多个位点，EBT-101在临床前研究中已被证明能够去除HIV前病毒DNA的大片段，从而阻止HIV的复制。2023年，美国FDA授予其快速通道资格，以加速其开发进程。1/2期临床试验的初步分析显示，EBT-101在试验的第一个剂量队列中显示出良好的安全性，给药4周后，所有受试者的血液中均可检测到EBT-101的存在，这些数据支持EBT-101的进一步开发。
mRNA疫苗技术 近年来，mRNA疫苗技术因其在新冠疫苗开发中的显著成效而受到广泛关注，该技术在艾滋病的治疗和预防领域同样展现出巨大潜力。2021年，吉利德科学与Gritstone Oncology达成合作，共同开发一种HIV特异性治疗性疫苗。该疫苗由自我扩增mRNA（SAM）和腺病毒载体组成，旨在通过激发大量抗原特异性T细胞的产生，识别并破坏HIV感染的细胞，以此构建一种可能实现HIV功能性治愈的疗法。与此同时，Moderna公司也在积极开发基于mRNA技术的预防性疫苗，分别为mRNA-1574和mRNA-1644。目前，这两款疫苗均已进入临床开发阶段。
结论：
随着抗逆转录病毒疗法（ART）的不断进步和新分子疗法的涌现，HIV治疗领域正经历着翻天覆地的变化。从最初的恐慌和无助，到现在的可控和个体化治疗，我们见证了HIV治疗的长足发展。长效疗法和新分子疗法的出现，不仅减轻了患者的治疗负担，也为实现艾滋病的功能性治愈提供了可能。
在研疗法的多样性和创新性，从长效INSTI到广谱中和抗体，从CRISPR基因编辑到mRNA疫苗技术，都显示了全球科研人员对抗艾滋病的决心和智慧。这些疗法的成功研发和应用，将极大地改善HIV感染者的生活质量，并可能为全球抗击艾滋病的努力带来决定性的转变。
然而，挑战依然存在。耐药性问题、治疗的可及性和可负担性、以及新疗法的安全性和有效性，都是我们需要持续关注和解决的问题。全球合作和创新是对抗艾滋病的关键，我们期盼更多在研疗法的成功，能够为患者带来突破性进展，为彻底战胜艾滋病迈出关键一步，造福全球更多受艾滋病影响的人群。
朋友昨晚私信，预感明年会有一些「功能性治愈」的消息出来，你对此怎么看？
参考文献：
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2. Shiva Shanmugam, Helena Hall-Thomsen, & Steven I. Gubernick. The landscape and market for HIV therapies. Nature Reviews Drug Discovery, 23, 334-335 (2024). Retrieved November 21, 2024, from https://www.nature.com/articles/d41573-023-00205-7
3. ViiV Healthcare. ViiV Healthcare Announces US FDA Approval of Cabenuva (Cabotegravir, Rilpivirine) for Use Every Two Months, Expanding the Label of the First and Only Complete Long-Acting HIV Treatment. Retrieved November 21, 2024, from https://viivhealthcare.com/en-us/media-center/news/press-releases/2022/january/viiv-healthcare-announces-us-fda-approval-of-cabenuva/
4. Merck. Merck Presents Results from Phase 1 Trial Evaluating Investigational Islatravir Subdermal Implant for the Prevention of HIV-1 Infection at CROI 2021. Retrieved November 21, 2024, from https://www.businesswire.com/news/home/20210308005050/en
5. Merck. Merck Announces Positive Top-Line Results from Pivotal Phase 3 Trials Evaluating Investigational, Once-Daily Oral Fixed Dose Combination of Doravirine/Islatravir for the Treatment of People with HIV-1 Infection. Retrieved November 21, 2024, from https://www.merck.com/news/merck-announces-positive-top-line-results-from-pivotal-phase-3-trials-evaluating-investigational-once-daily-oral-fixed-dose-combination-of-doravirine-islatravir-for-the-treatment-of-people-with-hiv-1/
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