【前沿进展】蛋白相态转换调控活性新机制：张秀任团队揭示相分离驱动RNA修饰与miRNA生成的双向调控

学术 2024-11-01 17:04 上海

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蛋白的固有无序区（Intrinsically disordered region, IDR）可介导分子间/分子内多价的弱相互作用，驱动蛋白形成的凝聚体。蛋白凝聚体根据物理特征，可以分为流动性依次减弱的的液态，胶态和固态。值得注意的是，蛋白凝聚体具备“相转变”能力，能够自发转换物理状态，例如如由液态“变硬”为胶状或固态，从而激活或抑制其功能。为了应对无序蛋白这种不稳定的物理状态，细胞演化出了复杂的调控机制。一方面，细胞利用分子伴侣来维持蛋白质的特定物理状态；另一方面,通过蛋白酶体等降解途径清除由于蛋白错误折叠产生的非活性凝聚体【1】。

在细胞内，RNA分子的生成，加工和翻译受到一系列精密的机制调控，任何调控环节的微小偏差都可能引发细胞功能异常，甚至导致疾病。其中，两个至关重要的RNA调控相关蛋白复合物 - RNA m⁶A甲基转移酶复合物 (Methyltransferase complex, MTC) 和微处理器复合物 (Microprocessor) - 在RNA调控网络中扮演着核心角色。MTC负责催化RNA的m⁶A修饰，这一表观转录修饰在RNA代谢和功能调控中起着关键作用。近期研究揭示，在拟南芥中，MTC的关键因子MTA (MTC subunit A) 能够与隐花色素CRY2共同发生液-液相分离，从而根据光照条件调节昼夜节律相关基因的m⁶A修饰水平【2】。然而，基于MTC的另一个关键组分MTB (MTC subunit B) 的相变控制机制仍有待阐明。微处理器复合物负责切割microRNA前体底物（pri-miRNA）生成成熟的microRNA。值得注意的是，清华大学戚益军教授课题组在之前的研究中报导了该复合物的核心成员SERRATE (SE) 也具有液-液相分离的能力。这种相分离现象能够提高微处理器复合物对pri-miRNA的加工效率，并促进miRNA双链向RNA诱导沉默复合物 (RNA-induced silencing complex, RISC) 的转运【3】。这两种复合物之间的交叉调控,以及其潜在的分子机制,仍是当前RNA生物学领域的一个重要科学问题。

2024年10月29日，德州农工大学张秀任教授团队在Nature Cell Biology杂志上发表题为SERRATE drives phase separation behaviours to regulate m6A modification and miRNA biogenesis 的研究成果，揭示了无序蛋白SERRATE介导的相分离现象在RNA m⁶A甲基化修饰与microRNA生成这两个关键RNA代谢过程之间的相互调控机制。

研究发现，尽管SERRATE和MTB都是无序蛋白，但它们的凝聚体表现出截然不同的物理特性:SERRATE可以通过液-液相分离形成液态凝聚体，MTB则形成不可溶的聚集体。有趣的是，SERRATE可以利用其内在的液-液相分离（LLPS）能力与MTB形成液共凝聚体，从而防止MTB形成不溶性聚集体并增加其溶解性。SERRATE和MTB的液态共凝聚体具有流体特征，能够有效吸收环境中的RNA底物，从而增强MTC的催化效率。相比之下，RNA在MTC不溶性聚集体表面的不均匀分布导致较低的转移酶活性。

沉降实验进一步证实,在se突变体中，MTB可溶性降低。蛋白降解实验揭示，这些不可溶的MTB易被20S蛋白酶体降解，而SERRATE和MTB形成的液态共凝聚体则能有效保护蛋白质免受20S蛋白酶体的降解。

研究进一步揭示了MTC在microRNA生物合成过程中的多重调控作用。该复合物通过将以SERRATE为核心蛋白的微处理器复合物招募至染色体上，促进miRNA前体底物 (pri-miRNA) 共转录加工。此外，m⁶A甲基化转移酶复合物还在pri-miRNA的侧翼单链区域建立m⁶A修饰，这一修饰模式为m⁶A读取蛋白 (如ECT2) 的识别和结合提供了分子基础。这些m⁶A读取蛋白能够富集修饰后的pri-miRNA底物，并将其输送至microprocessor复合物，从而促进pri-miRNA在核质的高效加工。MTC突变体中，ECT2蛋白表现出异常的结合模式，倾向于占据pri-miRNA的茎环结构,从而阻碍了正常的加工过程 (下图)。

图：m⁶A修饰与miRNA生成机制交叉调控的模型。左上:野生型条件下，MTB可与SE形成液体状共凝聚，维持其溶解性和酶活性。左下:se突变体中,MTB可能发生错误折叠，导致其聚集及降解。右上:MTC可招募微处理器复合物至MIRNA基因，参与pri-miRNA的共转录加工。同时，m⁶A读取蛋白与甲基化pri-miRNA的侧翼区域及微处理器复合物相互作用，促进加工过程。右下:缺失写入酶导致pri-miRNA共转录加工和甲基化受损。此外，读取蛋白占据pri-miRNA的结构区域,阻碍下游加工事件。

德州农工大学的钟嵩潇助理研究员为第一作者。张秀任教授课题组的李鑫娣博士为研究提供了质粒构建，植物材料准备，原生质体转化等一系列支持；李长昊博士负责生物信息学分析；严星星博士、朱佳莹博士、Taerin Oh博士和李念魁博士在蛋白质纯化和其他材料准备方面提供了重要帮助。此外，该研究得到了其他课题组共同作者的支持。内布拉斯加林肯分校的于彬教授和甘露博士提供了关键的转基因植物材料；德州农工大学Thomas Meek博士和朱霁云博士提供了质谱分析帮助，Hisashi Koiwa博士则提供了显微成像方面的专业技术支持，彭旭教授提供了宝贵的指导和建议。张秀任教授的前实验室成员张钟徽教授（现就职于华南师范大学）团队提供了MTA和MTB蛋白抗体，张钟徽教授为文章的共同通讯作者。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s41556-024-01530-8

制版人：十一

参考文献

1 Alberti, S. H., A. A. Biomolecular condensates at the nexus of cellular stress, protein aggregation disease and ageing. Nat Rev Mol Cell Biol 22, 196-213 (2021). https://doi.org/10.1038/s41580-020-00326-6

2 Wang, X. et al. A photoregulatory mechanism of the circadian clock in Arabidopsis. Nat Plants 7, 1397-1408 (2021). https://doi.org/10.1038/s41477-021-01002-z

3 Xie, D. et al. Phase separation of SERRATE drives dicing body assembly and promotes miRNA processing in Arabidopsis. Nat Cell Biol 23, 32-39 (2021). https://doi.org/10.1038/s41556-020-00606-5

来源：BioArt

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