【前沿进展】Dev Cell | 钟波/林丹丹/谢丛华课题组鉴定一群新型抗肿瘤中性粒细胞

学术 2024-11-08 14:15 上海

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中性粒细胞是人体血液中含量最丰富的白细胞，在非小细胞肺癌等多种实体瘤组织中均有富集，且与肿瘤患者的预后密切相关【1】。肿瘤微环境内的中性粒细胞表现出高度的异质性与可塑性，但相关的调节机制仍然不完全清楚【2,3,4,5】。白细胞介素8（IL-8）是一种重要的细胞趋化因子，通过结合人或小鼠CXCR1/2受体发挥中性粒细胞趋化功能【6】。由于IL8基因在小鼠基因组中丢失，既往针对中性粒细胞调控肿瘤进展的研究往往忽视了IL-8在这一过程中的功能。

2024年11月7日，武汉大学中南医院医学研究院/生命科学学院、教育部免疫与代谢前沿科学中心、泰康生命医学中心钟波教授、武汉大学人民医院林丹丹教授与武汉大学中南医院谢丛华教授等课题组合作在Developmental Cell上发表了题为A subset of neutrophils activates anti-tumor immunity and inhibits non-small-cell lung cancer progression的研究论文，发现了一群由 IL-8 驱动分化的具备抗原呈递功能的 CD74^high中性粒细胞亚群，通过激活肿瘤抗原特异的T细胞抑制非小细胞肺癌进展，为晚期非小细胞肺癌患者的治疗与预后提供了新的潜在药物靶点与生物标志物。

研究者首先发现IL-8在非小细胞肺癌组织浸润的中性粒细胞中特异性高表达，随后研究者构建了表达人IL8的非小细胞肺癌小鼠模型KP^IL8或EGFR^TD/^IL8，并发现IL-8也是特异在肿瘤组织浸润的中性粒细胞中高表达，且依赖于肿瘤组织分泌的热稳定因子。与对照小鼠（KP或EGFR^TD）相比，KP^IL8或EGFR^TD/^IL8小鼠更加抵制非小细胞肺癌的进展，生存期显著延长。为进一步揭示IL-8抑制非小细胞肺癌肿瘤进展的生物学机制，研究着利用质谱流式技术分析了荷瘤小鼠KP或KP^IL8肺癌组织浸润的免疫细胞，发现一群高表达MHC-II、低表达SiglecF的中性粒细胞（MHC-II^highSiglecF^low）在KP^IL8小鼠肺癌组织中显著富集。单细胞转录组测序分析进一步揭示这群MHC-II^highSiglecF^low中性粒细胞高表达CD74，研究者将其命名为CD74^highSiglecF^low中性粒细胞。拟时序分析和体外细胞分化结果显示，IL-8可直接将CD74^lowSiglecF^low中性粒细胞分化为CD74^highSiglecF^low中性粒细胞，而抑制其向CD74^lowSiglecF^high中性粒细胞分化。

转录组测序结果表明CD74^highSiglecF^low中性粒细胞高表达参与吞噬、细胞存活、抗原递呈与T细胞激活相关基因。研究者进一步发现CD74^highSiglecF^low中性粒细胞在体内和体外均能有效呈递OVA抗原并激活OT-I或OT-II细胞，而在中性粒细胞中敲除CD74则显著削弱T细胞的活化，加速肿瘤进展，表明肿瘤微环境内的这群中性粒细胞具备抗原呈递与激活T细胞的功能。研究者随后进一步探究了靶向CD74^highSiglecF^low中性粒细胞治疗非小细胞肺癌的潜力，发现CD74受体激动剂单独使用或联合奥希替尼或anti-PD-1治疗能显著增加EGFR^TD/^IL8或KP^IL8小鼠肺癌组织CD74^highSiglecF^low中性粒细胞的数量、促进肿瘤组织T细胞活化，抑制肿瘤进展，表明CD74^highSiglecF^low中性粒细胞可作为晚期肿瘤治疗的潜在靶点。

紧接着，研究者在人非小细胞肺癌组织中鉴定到一群在功能上与小鼠CD74^highSiglecF^low中性粒细胞高度相似的中性粒细胞亚群 (CD74^highCD63^low)【7】。与小鼠CD74^highSiglecF^low中性粒细胞一致，人CD74^highCD63^low中性粒细胞具有促进T细胞的增殖与激活的能力，其分化也受IL-8的诱导。为了探究CD74^highCD63^low中性粒细胞能否作为潜在分子标志预测非小细胞肺癌免疫治疗的预后，研究者进行了一项前瞻性临床观察实验。结果显示对anti-PD-1联合化疗新辅助治疗表现出持续响应的患者，其外周血中CD74^highCD63^low亚群在中性粒细胞中的比例在治疗后显著上升，且其表面HLA-I和CD86的表达水平显著升高；而出现疾病进展的患者外周血中CD74^highCD63^low亚群在中性粒细胞中的比例在治疗后显著下降，表明外周血中CD74^highCD63^low中性粒细胞晚期非小细胞肺癌患者免疫新辅助治疗的预后呈正相关，暗示其可作为一种潜在的预测非小细胞肺癌免疫治疗效果的生物标志物。

综上所述，本研究揭示了非小细胞肺癌组织微环境内，一群由IL-8驱动分化的具备抗原交叉呈递活性的CD74^high中性粒细胞，通过激活T细胞发挥抗肿瘤功能，且与接受基于anti-PD-1的新辅助治疗的晚期非小细胞肺癌患者的预后呈正相关，为非小细胞肺癌的治疗提供了新的潜在靶点和生物标志物。

武汉大学中南医院医学研究院/生命科学学院钟波教授、武汉大学人民医院林丹丹教授、武汉大学中南医院谢丛华教授为本研究的通讯作者，武汉大学生命科学学院博士生唐震为该论文的第一作者，本研究得到了华中科技大学同济医学院附属同济医院褚倩教授、陆军军医大学附属西南医院刘新东教授、暨南大学陈良教授和中国科学院分子细胞卓越创新中心季红斌教授的帮助与支持。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.devcel.2024.10.010

制版人：十一

参考文献

1. Long W, Chen J, Gao C, Lin Z, Xie X, Dai H. Brief review on the roles of neutrophils in cancer development. J Leukoc Biol. 2021 Feb;109(2):407-413.

2. Coffelt SB, Wellenstein MD, de Visser KE. Neutrophils in cancer: neutral no more. Nat Rev Cancer. 2016 Jul;16(7):431-46.

3. Engblom C, Pfirschke C, Zilionis R, Da Silva Martins J, Bos SA, Courties G, Rickelt S, Severe N, Baryawno N, Faget J, Savova V, Zemmour D, Kline J, Siwicki M, Garris C, Pucci F, Liao HW, Lin YJ, Newton A, Yaghi OK, Iwamoto Y, Tricot B, Wojtkiewicz GR, Nahrendorf M, Cortez-Retamozo V, Meylan E, Hynes RO, Demay M, Klein A, Bredella MA, Scadden DT, Weissleder R, Pittet MJ. Osteoblasts remotely supply lung tumors with cancer-promoting SiglecFhigh neutrophils. Science. 2017 Dec 1;358(6367):eaal5081.

4. Fridlender ZG, Sun J, Kim S, Kapoor V, Cheng G, Ling L, Worthen GS, Albelda SM. Polarization of tumor-associated neutrophil phenotype by TGF-beta: "N1" versus "N2" TAN. Cancer Cell. 2009 Sep 8;16(3):183-94.

5. Wang L, Liu Y, Dai Y, Tang X, Yin T, Wang C, Wang T, Dong L, Shi M, Qin J, Xue M, Cao Y, Liu J, Liu P, Huang J, Wen C, Zhang J, Xu Z, Bai F, Deng X, Peng C, Chen H, Jiang L, Chen S, Shen B. Single-cell RNA-seq analysis reveals BHLHE40-driven pro-tumour neutrophils with hyperactivated glycolysis in pancreatic tumour microenvironment. Gut. 2023 May;72(5):958-971.

6. Liu Q, Li A, Tian Y, Wu JD, Liu Y, Li T, Chen Y, Han X, Wu K. The CXCL8-CXCR1/2 pathways in cancer. Cytokine Growth Factor Rev. 2016 Oct;31:61-71.

7. Hu J, Zhang L, Xia H, Yan Y, Zhu X, Sun F, Sun L, Li S, Li D, Wang J, Han Y, Zhang J, Bian D, Yu H, Chen Y, Fan P, Ma Q, Jiang G, Wang C, Zhang P. Tumor microenvironment remodeling after neoadjuvant immunotherapy in non-small cell lung cancer revealed by single-cell RNA sequencing. Genome Med. 2023 Mar 3;15(1):14.

来源：BioArt

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