【前沿进展】专家点评Cell丨吴倩/王晓群/张旭合作构建人类背根神经节类器官建立人类痛痒感觉研究新平台

学术 2024-11-13 17:04 上海

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点评 | 谢晓亮（中国科学院院士）、段树民（中国科学院院士）、王韵（北京大学）、黄岩谊（北京大学）、张玉秋（复旦大学）

人类如何感知外部世界是一个亘古不变的谜题。早在公元前5世纪，古希腊哲学家亚里士多德就提出感觉是人类认识外部世界的基础，并强调感觉与感知的关系，认为感知是对外界刺激的直接反应。进入17世纪，科学家们对感觉器官的结构与功能进行系统的研究。笛卡尔从生理学视角探讨了感觉和意识的关系。他认为皮肤与大脑之间存在神经连接，将外界刺激从皮肤传递到大脑，从而引发感觉体验。随后越来越多科学家投身感觉研究领域，极大地推动了神经生物学的发展。1944年，约瑟夫·厄尔兰格与赫伯特·加瑟因揭示对不同刺激做出反应的多种感觉纤维而获得诺贝尔生理学或医学奖。

随着研究的深入，科学家们发现感觉神经元不仅仅是简单的信号传递者。它们通过特定的受体和信号通路精确感知各种刺激，例如温度、压力和化学信号，进而调控我们对周围环境的反应。近年来，研究者们还探究了感觉神经元亚型以及它们在特定环境下的适应能力，进一步拓展了我们对感觉系统的理解。尤其是在痛觉、触觉和温度感知相关研究中，科学家们识别出多个特异性感觉神经元亚型，并揭示了它们在慢性疼痛和其他感觉障碍中的潜在作用。利用小鼠模型，科学家们初步揭开了感觉神经元多样性和命运调控的“黑匣子”【1,2】。张旭院士团队【2】，德克萨斯大学达拉斯分校西奥多·普莱斯等描述了人类和啮齿类动物在感觉功能基因表达上的不同，表明物种间对环境刺激的反应可能存在差异【3】。因此，对人类感觉神经元特征，发育及其功能的研究，将帮助我们理解人类感知觉原理，并为精准治疗人类“痛”“痒”疾病提供新的机遇。

2024年11月12日，北京师范大学吴倩教授联合广东省智能科学与技术研究院张旭院士和王晓群教授研究团队，在Cell杂志上发表题为Decoding Transcriptional Identity in Developing Human Sensory Neurons and Organoid Modeling的文章。研究团队深入解析了人类背根神经节（DRG）中感觉神经元的发育过程，通过模拟调控感觉神经元谱系分化的多层级信号通路，建立人类DRG类器官（hDRGOs）模型，为理解感觉神经元的分化和功能提供了新的实验平台。研究团队利用该模型对感觉神经元谱系发育的转录调控机制进行解析，并对一群人类特异富集的伤害感受器的功能进行了研究。

图1：人类背根神经节时空发育机制和类器官模型构建

在胚胎发育早期，神经嵴细胞（NCCs）从神经管迁移到DRG区域，在微环境中的各种信号的引导下，分化为感觉神经元和胶质细胞。研究人员发现NCCs经历两个神经发生的关键窗口期，前后产生两种仍未特定分化的感觉神经元（unspecialized sensory neuron, uSN）、uSN1和uSN2，随后这些未特定分化的神经元进一步受到转录因子的调控，分别分化为大直径的感觉神经元和中小直径的感觉神经元。通过解析早期NCC谱系分化轨迹，研究人员深入阐明了参与uSN命运决定过程的外部信号通路和内部转录因子联合调控机制。其中，WNT信号和MAPK信号调控干细胞向NCC分化，而视黄酸（retinoic acid, RA）、NT-3和BDNF信号在uSN1谱系分化中发挥重要作用，βNGF信号则参与uSN2谱系分化。

在解析了参与DRG中感觉神经元分化的信号通路后，研究人员在体外对这些信号分子组合进行模拟，成功的构建了背根神经节类器官（hDRGOs）。hDRGOs在培养中展现出多能干细胞-NCC-感觉神经祖细胞-感觉神经元的分化过程，最终产生人类背根神经节中主要的三类感觉神经元。这些神经元从发育轨迹到基因表达，都与人类DRG中的感觉神经元高度相似。同时这些感觉神经元呈现假单极形态，能够被辣椒素激活，进一步证明该hDRGOs类器官能在细胞形态和功能上对感觉神经元进行精准模拟。

此外，研究人员对DRG中胶质细胞的发育进行了系统的研究。他们发现胶质细胞产生于神经发生结束后，同样存在两个关键的时间窗口，先后产生卫星胶质细胞和施旺细胞。这两类胶质细胞通过特异的配受体对与感觉神经元亚型互作，参与感觉神经元功能建立过程。在类器官中，研究人员发现了类似真实DRG组织中施旺细胞包围神经纤维的组织结构，强调hDRGOs在研究感觉神经元-神经胶质细胞互作方面的潜力。

通过物种间比较，研究人员发现人类和小鼠DRG中感觉神经元在发育进程、基因表达谱和细胞亚型上均存在差异，特别是一群以DCC/NTRK3/NTRK1基因表达为特征的感觉神经元在人类DRG中特异富集。研究人员发现hDRGOs中也存在这类感觉神经元。联合钙成像分析，研究人员证明了这类感觉神经元可以被辣椒素激活，明确了这群人类特异富集的感觉神经元是一种伤害感受器。此外，研究人员还利用DRG类器官验证了多种转录因子在调控感觉神经元谱系分化中的关键作用。

总之，该研究基于对人类DRG发育过程的解析，成功建立了人类背根神经节类器官模型，在体外模拟感觉神经元多样性和功能建立过程，并应用类器官探究了人类感觉神经元发育调控和进化上的特征。这项工作推动了人类感觉神经元研究的前沿，帮助深入理解人类感知系统的复杂性，并为改善与感觉神经元相关疾病的治疗提供新的思路和方法。研究人员对人类感知觉领域的后续研究充满期待，希望在未来能够揭示更多与感觉系统相关的秘密。

北京师范大学吴倩教授、广东省智能科学与技术研究院张旭院士，中科院生物物理研究所/北师大王晓群教授为该论文的共同通讯作者。生物物理研究所王晓群教授的博士研究生卢甜和博士研究生王梦迪为该论文的共同第一作者。

专家点评

谢晓亮（中国科学院院士）

背根结节神经元是接收和传递躯体感觉的重要初级中枢，是治疗神经病理性疼痛的重要靶点之一。通过具有亚细胞分辨率的TF-seqFISH空间转录组技术，深入解析了人类背根结节中多种神经元和非神经细胞的基因表达特征，揭示了调控背根结节各种细胞谱系分化的关键信号通路和转录调控网络。结合小分子化合物模拟程序性的复杂信号通路，该研究首次建立了背根神经节类器官的培养技术体系，体外分化产生多种感觉神经元，为筛选治疗人类感觉神经系统疾病的药物，如疼痛、瘙痒等奠定了临床试验基础。

专家点评

段树民（中国科学院院士）

外周神经组织中非神经细胞，尤其是卫星胶质细胞和巨噬细胞，在维持外周神经系统的正常生理功能和病理刺激响应中也扮演着重要角色。卫星胶质细胞紧密包围感觉神经元胞体，不仅为其提供必要的物理和营养支持，还通过参与免疫应答和调节疼痛信号的传递，影响着外周神经系统的功能。巨噬细胞在周围神经损伤后，参与抗炎和组织修复过程，促进神经再生和功能恢复。因此，解析这些胶质细胞如何与神经元形成功能单元，将会帮助我们理解外周神经系统发育的特征及相关疾病的发生机制。

外周感觉神经元和胶质细胞的共同发育是一个涉及多种干细胞增殖分化，以及多种细胞间互作和信号传递的复杂过程。针对这一科学问题，北师大吴倩实验室和广东省智能科学与技术研究院张旭院士实验室以及新基石研究员王晓群实验室合作开展相关研究并取得了突破性进展。该研究系统解析了背根神经节（DRG）中神经元与胶质细胞发育过程中转录组的时空动态变化，阐明了感觉神经元和神经胶质细胞建立的细胞间互作关系的机制。该研究还发现在人类胚胎发育阶段，DRG中胶质细胞通过独特的配体-受体互作对，介导特定感觉神经元亚型的发育和功能成熟，并在空间上直观的展示了不同类型的神经元与卫星胶质细胞之间的互作关系。这些发现揭示了胶质细胞在神经元特异性功能形成中的重要作用。

这一合作研究还显示，在人类感觉神经发生的早期阶段， DRG中的感觉神经元通过多种信号招募巨噬细胞，建立感觉神经元-巨噬细胞功能单位，参与感觉神经元的修剪和功能建立。这些结果都表明胶质细胞在感觉建立过程中的关键作用，其发育异常可能与伤害感觉信号处理异常导致的病理性疼痛、瘙痒等疾患有关。

该研究提示，通过正确的信号分子引导神经元和胶质细胞建立正确的功能单位，是行使正常感觉功能的基石。这一研究成果为理解这些复杂的细胞间互作提供了深刻的见解，不仅增进了我们对外周神经系统中胶质细胞角色的理解，也为未来的外周感觉系统的功能和机制研究及相关疾病的临床治疗提供了新的方向。

专家点评

王韵（北京大学）

在当今生物医学的前沿研究领域，3D类器官培养技术已成为一个重要工具，用于探索人体器官的结构与功能、解析疾病机制，以及推动再生医学应用。相较于2D细胞培养和动物模型，3D培养技术在模拟人类器官的结构、细胞构成复杂性和功能等方面展现出显著优势，为深入研究人类器官的发育特征、疾病进程、高通量药物筛选以及个体药物反应预测提供了强大的技术平台。

北京师范大学吴倩教授和王晓群教授团队与广东省智能科学与技术研究院张旭院士合作，首次通过解析胚胎发育期人类感觉神经元的多组学数据，揭示了调控人类感觉神经元亚型分化的机制和重要信号通路。基于这些研究成果，团队建立了能够精确模拟人类感觉神经特征的背根神经节类器官培养体系。这一体系可以在培养皿中再现外周神经系统的分化过程，生成背根神经节中关键的细胞类型，包括多种感觉神经元和胶质细胞。利用该模型，研究人员证实了一类在人类DRG中特异富集的感觉神经元能被辣椒素特异性激活，明确了其作为伤害感受器的身份。

此外，该研究深入探索了类器官中感觉神经元发育的转录调控机制，验证感觉神经元亚型的分化受不同转录因子的调控，推动了对感觉神经元发育机制的理解。背根神经节（dorsal root ganglion，DRG）类器官培养技术结合基因编辑、器官芯片、单细胞RNA测序等新兴技术，有望突破传统模型的局限，在器官水平上为感觉疾病模型的建立、药物研发、精准医疗和再生医学等提供有价值的信息。

展望未来，DRG类器官模型将在感觉机制的研究和镇痛药物研发中提供更深入的见解。随着类器官技术的不断发展和优化，我们有理由相信，这一领域将为生物医学研究和临床治疗带来革命性的变革。

专家点评

黄岩谊（北京大学）

空间转录组技术是目前解析复杂组织的结构和功能最重要的工具，在2020年被Nature Methods 杂志评选为年度技术。高分辨率的空间转录组分析不仅能够直接可视化细胞在特定状态下的基因表达，还能揭示这些表达在组织中甚至细胞中的精确位置，为我们理解组织发育和病理过程提供了全新的视角。神经系统是一个典型的复杂生物体系，空间转录组技术的应用极大地推进了我们对神经发育背后分子调控机制的认识。

王晓群教授团队和吴倩教授团队联合开发的TF-seqFISH技术，是一个基于转录本原位杂交图像的单细胞空间转录组分析技术。它结合了荧光成像、微流体控制和图像处理技术，使得对人类1085个转录因子（TF）进行基因表达水平的原位检测成为可能，是转录组分析方法的重大进展。通过这一方法，转录本不仅能够达到亚细胞级的定位分辨率，还能实现接近100%的检测灵敏度，这对于精确解析细胞内的基因表达模式至关重要。

通过对人类背根神经节（DRG）的关键发育时期进行连续测序，结合TF-seqFISH技术，该研究集体和张旭院士团队合作，成功构建了首个感觉神经元分化转录因子调控时空图谱。这一重要成果不仅揭示了不同转录因子组合在感觉神经元亚型命运决定中的作用，而且填补了躯体感觉神经发育领域感觉神经元亚型和转录调控关系研究的空白，为我们提供了一个前所未有的视角，使我们能够深入观察和理解感觉神经元在发育过程中如何分化和成熟，以及它们如何在空间上精确地排列并形成复杂的神经网络。

利用TF-seqFISH技术，该研究还展示了空间水平上神经胶质细胞和感觉神经亚型之间独特的配体-受体相互作用，结果表明胶质细胞在定义感觉神经元身份中扮演着关键角色。这不仅加深了我们对外周神经网络发育过程中转录调控和细胞间相互作用机制的理解，也为预防和治疗由发育不良导致的感觉神经功能异常提供了新的视角和策略。

这些研究成果体现了空间转录组技术在神经科学研究中的重要使命和独特价值。通过该技术揭示神经发育过程中基因表达的空间细节，可以帮助我们更好地理解神经系统的构建和功能，为开发新的治疗方法提供了可能。随着技术的不断进步和应用的深入，科研工作者们有望在未来解锁更多关于神经系统的秘密，为治疗神经退行性疾病、神经损伤和疼痛等提供新的策略和希望。

专家点评

张玉秋（复旦大学）

慢性痛是一个全球性的健康问题，严重影响人们的生活质量。背根神经节（DRG）神经元作为传递躯体感觉的初级传入神经元，在慢性痛的形成、发展和维持中扮演着关键角色。这些神经元的胞体和轴突广泛表达多种与疼痛密切相关的分子和通路，在这些复杂的分子网络中寻找新的镇痛靶点，已成为慢性痛临床治疗所面临的巨大挑战和国际科学研究的前沿问题。

北京师范大学吴倩教授团队与广东省智能科学与技术研究院张旭院士团队和王晓群教授团队合作开展的研究工作，通过解析人类感觉神经元的发育时空图谱，揭示了不同亚型的感觉神经元发育受到层级性的信号通路和转录因子组合的调控机制，并基于这一发现建立了背根神经节类器官培养体系，为我们提供了解码感觉神经元发育的新工具。这项研究不仅揭示了人类DRG中感觉神经元亚型的多样性，还详细描述了它们独特的分子表达特征。研究团队深入分析感觉神经元从神经嵴细胞到成熟神经元的分化过程，阐明了调控这一过程的复杂分子网络，这为理解感觉信息的编码和处理奠定了细胞和分子层面的基础。该研究的关键发现之一是，人类与小鼠在感觉神经元的发育进程、基因表达和细胞亚型上存在显著差异。这些差异不仅有助于解释人类感觉系统的独特特性，也为研究人类特有的疼痛状态提供了新的线索。例如，某些人类特有的疼痛症状可能与特定神经元亚型的发育和功能有关，而这些亚型在小鼠模型中可能并不存在或功能不同。

这些研究结果对于理解人类躯体感觉神经元的发育和功能至关重要。通过解析在特定发育阶段起关键作用的分子和信号通路，科学家们可以更精确地定位潜在的镇痛靶点。例如，如果在某个发育阶段发现特定的分子表达模式与疼痛敏感性增加相关联，那么这些分子就可能成为开发新疗法的靶点。该研究成果为感觉转导机制的研究和慢性疼痛的治疗提供了宝贵的资源，不仅推动了疼痛治疗领域的发展，也为开发针对性的治疗方法提供了新的策略。通过深入理解感觉神经元亚型的分子基础，科学家们可以设计出更精确的干预措施，以减轻或预防慢性痛患者的痛苦。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.10.023

参考文献

1. Sharma, N., Flaherty, K., Lezgiyeva, K., Wagner, D.E., Klein, A.M., and Ginty, D.D. (2020). The emergence of transcriptional identity in somatosensory neurons. Nature 577, 392-398. 10.1038/s41586-019-1900-1.

2. Li, C.L., Li, K.C., Wu, D., Chen, Y., Luo, H., Zhao, J.R., Wang, S.S., Sun, M.M., Lu, Y.J., Zhong, Y.Q., et al. (2016). Somatosensory neuron types identified by high-coverage single-cell RNA-sequencing and functional heterogeneity. Cell research 26, 83-102. 10.1038/cr.2015.149.

3. Tavares-Ferreira, D., Shiers, S., Ray, P.R., Wangzhou, A., Jeevakumar, V., Sankaranarayanan, I., Cervantes, A.M., Reese, J.C., Chamessian, A., Copits, B.A., et al. (2022). Spatial transcriptomics of dorsal root ganglia identifies molecular signatures of human nociceptors. Science translational medicine 14, eabj8186. 10.1126/scitranslmed.abj8186.

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