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撰文丨nagashi
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
免疫疗法的蓬勃发展显著改变了癌症的治疗格局。基于T细胞的癌症免疫疗法，包括免疫检查点阻断疗法（ICB）以及嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T），对传统方法难治的癌症具有强大的治疗潜力。然而，对T细胞的持续刺激，会导致其不可避免的进入功能耗竭状态，从而限制了T细胞免疫疗法的持久性。其中，T细胞耗竭的表观遗传强化是免疫治疗期间限制T细胞反应的主要障碍。但遗憾的是，目前关于在长时间抗原暴露期间限制抗肿瘤免疫的核心表观遗传调控因子尚不清楚。近日，美国圣犹德儿童研究医院、田纳西大学和丹麦哥本哈根大学的研究人员合作，在 Science 期刊发表了题为：Epigenetic regulators of clonal hematopoiesis control CD8 T cell stemness during immunotherapy 的研究论文。该研究发现，在慢性抗原暴露过程中，敲除了Asxl1的CD8 T细胞保持了1年以上的耗竭T细胞前体/祖细胞（Tpex），并且未发生恶性转化。Asxl1通过H2AK119泛素化和多梳抑制性去泛素化酶途径的表观遗传修饰，控制T细胞自我更新能力，降低CD8 T细胞分化。因此，破坏T细胞中的Asxl1基因，可以提高免疫检查点阻断疗法（ICB）的效果，并改善长期肿瘤控制。![]()
免疫系统使用“检查点”（checkpoint）来决定如何对患病细胞或病原体作出反应，而肿瘤可以劫持这些检查点来关闭免疫系统，帮助癌细胞隐蔽、生存、增殖和扩散。因此，免疫检查点抑制剂或阻断物可以帮助免疫系统发现并杀死癌细胞。然而，随着多能祖T细胞（Tpex）逐渐转变为终末分化的耗竭T细胞（Tex），T细胞耗竭导致治疗效果大打折扣。多项研究表明，T细胞耗竭的表观遗传强化是免疫治疗期间限制T细胞反应的主要障碍，而离散的表观遗传程序是限制T细胞干性的关键原因 ，而操纵表观遗传调节因子——DNMT3A、TET2和ASXL1可用于延长T细胞介导的肿瘤保护的持久性。有趣的是，DNMT3A、TET2和ASXL1还是克隆性造血（clonal hematopoiesis，CH）中最常见的三个突变基因，它们赋予干细胞生存优势。在这项新研究中，研究团队观察到，一小群接受抗PD-L1治疗的骨髓增生异常综合征（MDS）患者的长期生存与他们的T细胞中ASXL1基因的突变有关。基于此，研究人员试图探究这些表观遗传调节因子在控制Tpex的干细胞样特性中的作用，以及这些调节因子的缺失对免疫治疗持久性的影响。![]()
Asxl1的表达与MDS患者的癌症免疫治疗的预后相关为了探究Dnmt3a、Tet2和Asxl1在免疫检查点阻断疗法（ICB）应答T细胞群的形成和维持中的作用，研究团队对T细胞进行了基因工程改造，使其包含每个基因的突变，然后将它们过继转移到感染淋巴细胞的脉络丛脑膜炎病毒（LCMV）的小鼠中，使其暴露于慢性抗原源。在T细胞耗竭小鼠模型中，研究团队敲除了小鼠T细胞中的Asxl1。结果显示，在ICB治疗期间，与野生型小鼠相比，这些Asxl1基因敲除小鼠的免疫系统能够更好地控制肿瘤，并且控制时间更长。![]()
进一步的研究显示，这些表观遗传调控因子的破坏可以保留一小群T细胞，使其在慢性抗原暴露期间维持数量和ICB应答状态长达1年之久。更重要的是，尽管长时间接受刺激并经历抗原驱动的增殖，这些T细胞仍然没有表现出任何恶性生长的迹象。不仅如此，携带这些表观遗传调控因子的基因突变的T细胞库中富集了大量的干细胞样Tcf1+ T细胞，命运追踪过继转移实验表明，ASXL1基因敲除的T细胞的Tcf1+亚群既能自我更新，又能产生有效的效应细胞。![]()
Asxl1敲除干细胞样CD8 T细胞可以分化为有效的效应细胞基因敲除T细胞的转录和表观遗传分析发现，Asxl1是多梳抑制性去泛素化酶（PR-DUB）复合物的调控因子，控制组蛋白2A的第119位赖氨酸的去泛素化，而这是Tpex向Tex发育过渡的分子检查点。![]()
Asxl1敲除保留了干细胞相关的染色体可及性和组蛋白修饰研究团队还发现，敲除过继转移T细胞中的Asxl1基因，可以提高对ICB的敏感性，抵抗肿瘤微环境诱导的耗竭，并改善荷瘤小鼠中的长期肿瘤控制。此外，ASXL1敲除的过继转移T细胞与抗PD-L1抑制剂协同作用，增强了对肿瘤的控制。这些研究结果表明，DNMT3A、TET2和ASXL1等表观遗传调控因子控制Tpex和终末耗竭T细胞之间的发育检查点。对Asxl1的特异性研究揭示了其通过PR-DUB通路的表观遗传修饰在T细胞分化中的作用。![]()
总的来说，这项发表于 Science 的研究通过小鼠耗竭模型系统和人类临床样本共同定义了干细胞的表观遗传调控因子，建立了对表观遗传调控因子进行特定基因修饰的科学理论基础，并为合理设计下一代长寿命功能性T细胞免疫疗法奠定了基础。https://www.science.org/doi/10.1126/science.adl4492
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