Nature系列综述：赵方庆团队系统总结circRNA药物的设计与开发

学术 2024-11-24 07:40 上海

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

环形RNA（circular RNA, circRNA），也叫做环状RNA，是一类广泛存在于真核细胞中的内源性非编码RNA分子，在生物体发育过程中发挥着重要作用。其独特的环状结构使其免受外切酶降解，因此比线性RNA更稳定。

自2010年代初以来，circRNA在RNA适配体、 guide RNA等领域的应用受到了广泛关注，近年来甚至被用于SARS-CoV-2疫苗的研发。随着circRNA设计及体外和体内合成技术的不断进步，其在大规模工程化生产中的潜力日益显现，有望成为一种稳定且低免疫原性的RNA治疗手段。

2024年11月21日，中国科学院动物研究所赵方庆团队在 Nature 旗下综述期刊 Nature Reviews Bioengineering 上发表了题为：Engineering circular RNA medicines 的综述文章。

该综述详细总结了circRNA药物的设计与开发，并重点阐述了circRNA药物设计的关键要素,还概述了circRNA在疾病预防与治疗方面的最新进展，并展望了circRNA作为生物医学新兴领域的重要转化前景。

与传统的信使RNA（mRNA）不同，circRNA是一种独特的单链非编码RNA，其封闭的环状结构通过反向剪接机制生成，即下游剪接供体与上游剪接受体结合形成闭合环。天然circRNA可通过编码蛋白质、结合miRNA、或与RNA结合蛋白相互作用等途径调控基因表达。

研究表明，工程化circRNA在治疗和基因调控领域展现出巨大潜力（图1）。通过引入内部核糖体进入位点（IRES）或N6-甲基腺苷（m6A）修饰，circRNA可实现帽非依赖性的蛋白质翻译，从而成为稳定的免疫和治疗蛋白传递平台。

此外，基于环状开放阅读框的设计，circRNA能够通过读框移位等机制合成比其编码序列更长的蛋白质。在调控层面，circRNA可通过海绵机制吸附miRNA，或通过与RNA结合蛋白交互以及反义互补作用，调节基因表达。在基因编辑领域，环形guide RNA（gRNA）已展示出更高效、持久的A-to-I RNA编辑效果，并成功应用于多基因编辑的CRISPR系统开发。

图1. 环形RNA元件设计及其应用

由于其独特的环状结构，circRNA相较于线性RNA具有更高的稳定性和更长的半衰期。然而，circRNA的生产过程涉及额外的环化与纯化步骤，亟需开发更高效的环化平台，以减少外源序列的引入并降低免疫原性风险。

该综述总结了体外和体内合成circRNA的主要策略。在体外合成方面，可采用化学连接、酶促连接或核酶催化等方法生成circRNA，随后进行严格的纯化以提高产品质量。对于体内合成，则通过将质粒DNA运送至靶细胞，利用反向剪接或转录后自动催化裂解等机制实现circRNA的表达。

circRNA的高稳定性为其在疫苗和治疗领域提供了独特优势。尽管目前多数circRNA研究仍处于设计和临床前测试阶段，其在感染性疾病疫苗和癌症免疫治疗中的转化潜力不容忽视。与传统线性mRNA疫苗相比，circRNA能够在体内实现长期表达，从而产生更持久的免疫反应。例如，在小鼠模型中，基于circRNA的狂犬病疫苗通过甘露糖修饰的脂质纳米颗粒展现出出色的稳定性和更强的抗体反应。此外，circRNA疫苗还可用于癌症免疫治疗，通过编码肿瘤抗原激发免疫反应。例如，circRNAOVA-luc疫苗在小鼠黑色素瘤模型中成功诱导抗肿瘤免疫反应，并有效抑制肿瘤进展。同时，特异性设计的circFAM53B-219抗原肽在乳腺癌患者中表现出肿瘤特异性的免疫活性。这些研究结果表明，circRNA疫苗不仅可以用于预防感染性疾病，还为癌症免疫治疗提供了创新性方案。

随着全长circRNA测序技术的突破以及人工智能辅助生物信息学算法的优化，circRNA的设计和安全性问题有望得到更全面的解决。例如，RNA语言模型已经用于优化mRNA的 5′ UTR序列，并成功设计出新的功能性核酶，这一策略预计能进一步提升circRNA的稳定性和翻译效率。在未来几年中，随着circRNA生产工艺的持续改进和生物信息学技术的不断进步，circRNA有望在感染性疾病疫苗、癌症免疫治疗以及罕见病替代疗法等领域实现快速发展。

该综述由中科院动物研究所赵方庆研究员团队成员曹晓菲、蔡郑依和张金阳共同完成。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s44222-024-00259-1

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