iScience：上海交通大学吴强团队揭示碳端结构域调控CTCF结合DNA和架构三维基因组的新机制

学术 2024-11-24 15:30 上海

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

人类基因组由约30亿碱基对组成，其线性长度可达2米，却能够在直径约几微米的细胞核内呈高度折叠和压缩状态，这是维持细胞生命活动的基础，与基因表达调控密切相关。CTCF作为极为重要的染色质架构蛋白在染色质的折叠和压缩过程中发挥着重要作用。CTCF由位于中间的11个锌指结构域、氮端无序区域和碳端无序区域三部分构成，其氨基酸序列十分保守。

前期研究发现，在染色质粘连蛋白复合物介导的环挤出模型中，CTCF通过其中间的11个锌指结构结合在特定序列的DNA上，并通过其氮端阻挡粘连蛋白复合物在染色质上的滑动，形成染色质环。CTCF的碳端包含一个RNA结合域，其余区域的功能却尚未有人报道。

2024年11月22日，上海交通大学吴强教授团队在 Cell 子刊 iScience 上发表了题为：A negatively-charged region within carboxy-terminal domain maintains proper CTCF DNA binding 的研究论文。

该研究首次发现CTCF碳端还包含一个负电氨基酸富集区域，该区域可以通过与CTCF锌指结构域相互作用来抑制CTCF与DNA的结合。此发现不仅揭示了CTCF蛋白碳端无序结构域的全新功能，还为蛋白分子内部的自我抑制机制提供了新的科学依据。

图：负电氨基酸富集区域介导的CTCF自我抑制

研究团队以对脑发育起到重要作用的原钙粘蛋白基因簇为研究模型，对CTCF碳端的功能进行了深入研究。首先利用CRISPR/Cas9基因编辑技术在细胞内敲除CTCF的全部碳端序列，发现其结合DNA的能力有所降低，并造成原钙粘蛋白基因簇中增强子-启动子环减少以及基因的表达水平降低。此外CTCF碳端全部删除还引起CTCF位点处DNA可及性下降。

随后，研究团队通过在碳端完全敲除的单克隆细胞系中过表达不同长度的CTCF并进行一系列相关实验，首次发现碳端一段负电氨基酸富集区域可以抑制CTCF与DNA的结合。最后，通过在细胞内精确敲除该区域观察到CTCF与DNA结合明显增强，再次证实该负电氨基酸富集区域的重要作用。

研究团队还通过体外DNA与蛋白的结合实验发现该抑制作用确实是由CTCF本身的负电氨基酸富集区域直接产生，并通过AlphaFold3对CTCF结构的预测发现负电氨基酸富集区域可以直接与锌指结构产生相互作用，但当存在可以与CTCF结合的双链DNA时，CTCF碳端的构象发生明显变化，负电氨基酸富集区域从锌指结构表面解离，DNA替代负电氨基酸富集区域与锌指结构产生相互作用，显示CTCF在结构上存在自我抑制的功能。此结果进一步表明，CTCF通过碳端的负电氨基酸富集区域实现自我抑制，调节其结合DNA的强度，从而灵活地构建细胞内基因组的三维结构，为三维基因组调控提供了新的研究方向。

该研究主要由上海交通大学博士生刘连和助理研究员汤元霄完成，吴强教授为该文章通讯作者，该研究还得到张延教授的大力支持。早在2012年吴强课题组就发现CTCF/Cohesin介导的染色质环化决定了原钙粘蛋白启动子的特异性选择（PNAS, 2012），进一步研究发现了三维基因组架构的CTCF密码（Cell, 2015；MC, 2018; NAR, 2021; GD, 2021），CTCF在三维基因组架构和基因表达调控中起到重要作用（GB, 2020; NC, 2023; CR, 2023）。课题组长期欢迎有志于研究三维基因组架构机制的年轻科学家和博士后加入。

论文链接：

https://www.cell.com/iscience/fulltext/S2589-0042(24)02679-8

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