TGF-β信号通路在小鼠胚胎发育中扮演着重要的角色，包括胚胎模式建立，细胞命运确定和动态运动等，并且还影响胚胎干细胞的多能性和分化功能。经典的TGFβ信号传导主要通过Smad2/3与Smad4形成的复合物激活下游的靶基因。然而，越来越多的研究表明，在某些情况下，Smad2/3可独立于Smad4入核，并发挥调控作用。在小鼠胚胎发育早期，从上胚层中特异性敲除Smad4却对于TGF-β掌控的上胚层的形成影响甚微。因此探究Smad2/3独立于Smad4的调控机制尤为重要。
2024年11月22日，上海交通大学医学院王琼团队联合杜艳华和章永春团队，在 Nature Communications 期刊发表了题为：A stepwise mode of TGFβ-SMAD signaling and DNA methylation regulates naïve-to-primed pluripotency and differentiation 的研究论文。
该研究以小鼠胚胎干细胞（mESC）为模型，结合多组学数据和蛋白质谱的方法，确定了Smad2/3通过依赖与非依赖Smad4的方式调控干细胞命运的不同发展阶段，阐明了TGFβ-Smad信号通路与DNA甲基化等表观遗传修饰协同调控小鼠胚胎植入的发育机制，提出了一种胚胎干细胞在原始态-始发态-分化过程中的分步调控模型。该研究提出了一种胚胎干细胞在原始态-始发态-分化过程中的分步调控模型。1）原始态（naïve）到始发态（primed）的转变：Smad2/3独立于Smad4上调 Dnmt3b，一方面确保从头DNA甲基化模式的建立，并通过甲基化Sox2等多能性因子来促进干细胞从原始态逐步退出。另一方面，Dnmt3b能直接与Smad2/3互作并促进Smad2/3结合到上胚层顺式作用元件中心的低甲基化谷。2）中内胚层分化：上胚层通过原肠运动分化为中内胚层谱系。从头甲基化活动减弱并伴随Dnmt3b表达下调。Smad4取代Dnmt3b，接过TGFβ信号传递的“接力棒”，形成经典的Smad2/3-Smad4转录复合物图1.干细胞在原始态-始发态-分化过程中的分步调控模型。首先，Smad2/3通过诱导 Dnmt3b的表达，主导干细胞从原始态到始发态的转变。一方面，Dnmt3b 确保从头DNA 甲基化模式的建立，并通过甲基化及时下调 Sox2 等多能性因子。另一方面，Dnmt3b 通过互作来促进Smad2/3与上胚层基因上的低甲基化中心结合，从而激活上胚层转化。其次，当上胚层向中内胚层分化启动时，Dnmt3b 下调，Smad2/3-Smad4形成经典的TGFb转录复合物，结合并促进中内胚层基因的转录。总的来说，这项工作首次发现Dnmt3b是磷酸化的Smad2/3的新型互作因子，与Smad2/3共同决定干细胞命运，并阐明了信号传导和表观遗传的协同作用机制，进而为理解TGFβ信号在生理学和病理学中的作用提供了新的思路。上海交通大学医学院王琼研究员，上海市免疫学研究所杜艳华助理研究员和上海交通大学生命科学技术学院章永春副教授为该论文通讯作者。上海交通大学医学院赵冰楠硕士，博士研究生于秀伟，施金彤硕士，助研马双羽博士和李世召博士为该论文的共同第一作者。上海市免疫学研究所叶幼琼研究员为本研究提供了重要支持。上海交通大学医学院王琼课题组招聘助理研究员和博士后王琼课题组（https://www.shsmu.edu.cn/cbms/info/1137/4274.htm）主要使用基因组学、表观遗传学和计算生物学等方法，结合干细胞、类器官和动物等多种模型研究干细胞在生理或病理情况下的分化调控机制，最终促进干细胞的临床应用。相关研究成果发表在Cell Stem Cell、Nature Communications (2篇）、Developmental Cell、Genes & Development等国际权威杂志。课题组诚聘优秀人才（包括助理研究员和博士后）加入团队，共同探索干细胞的分化调控机制，助推干细胞的临床应用。课题组将为各位成员提供优厚福利待遇，一流科研平台和广阔发展前景。详细情况请参考：https://www.shsmu.edu.cn/rlzy/info/1011/3227.htmhttps://www.nature.com/articles/s41467-024-54433-5
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