Cell子刊：华西医院马学磊/石虎兵团队揭示“食疗”在晚期癌症中的安全性和可行性

学术 2024-11-22 14:30 中国香港

撰文丨王聪

编辑丨王多鱼

排版丨水成文

结直肠癌（CRC）是全球第三大常见癌症，且死亡率不断上升。美国FDA已批准包括PD-1抑制剂在内的免疫检查点抑制剂（ICI）用于结直肠癌的治疗。然而，超过85%的结直肠癌患者属于错配修复正常/微卫星稳定（pMMR/MSS）型，这些患者很难从免疫检查点抑制剂中获益。与之相反，错配修复缺陷/微卫星稳定性高（d-MMR/MSI-H）型结直肠癌对PD-1抑制剂表现出完全应答，表现出更高的肿瘤新抗原负荷和更强的免疫细胞浸润。而pMMR/MSS型结直肠癌中缺乏免疫细胞浸润，提示了调节免疫状态可能是增强这类患者免疫治疗效果的关键。

癌细胞表现出高水平代谢状态，依赖于外源性丝氨酸（serine）、甘氨酸（glycine）等氨基酸来支持其启动、增殖、转移和耐药。这一过程主要由厌氧糖酵解驱动，产生大量乳酸，从而形成免疫抑制微环境。乳酸的大量积累刺激肿瘤相关巨噬细胞向M2表型极化，抑制CD8⁺T细胞和NK细胞的细胞毒性作用，减少肿瘤微环境（TME）中CD4⁺T细胞和CD8⁺T细胞的浸润，并为肿瘤浸润的调节性T细胞（Treg）提供代谢支持。因此，深入研究乳酸等肿瘤代谢物在肿瘤进展中的作用及其对TME的影响至关重要。此外，研究限制外界营养物质（包括氨基酸）的消耗如何影响肿瘤代谢物及其对抗肿瘤免疫的影响至关重要。限制外界营养素摄入的潜在临床应用仍有待进一步探索。

2024年11月21日，四川大学华西医院马学磊、石虎兵团队等在 Cell 子刊 Cell Metabolism 上发表了题为：Dual impacts of serine/glycine-free diet in enhancing antitumor immunity and promoting evasion via PD-L1 lactylation 的研究论文。

该研究揭示了无丝氨酸/甘氨酸饮食（-SG饮食）能够抑制肿瘤生长，增强抗肿瘤免疫，首次发现了PD-L1的乳酸化修饰（lactylation）通过延缓肿瘤细胞中PD-L1的降解来促进肿瘤免疫逃逸，表明了将-SG饮食与免疫疗法相结合来增强癌症免疫治疗的潜力。

研究团队还开展了一项1期临床试验，突出了-SG饮食在实体瘤治疗中的可行性、安全性和潜在疗效。这些结果提示了一种将-SG饮食和免疫疗法相结合的癌症治疗新策略。

在这项最新研究中，研究团队探索了无丝氨酸/甘氨酸饮食（−SG饮食）对pMMR/MSS 结直肠癌及其肿瘤微环境的影响，特别是CD8⁺T细胞和肿瘤细胞之间的相互作用。

该研究发现，无丝氨酸/甘氨酸饮食（−SG饮食）能够抑制结直肠癌生长，并促进细胞毒性T细胞（CD8⁺T细胞）的积累，从而增强抗肿瘤免疫。

此外，该研究首次报道了PD-L1的乳酸化修饰（lactylation）是肿瘤中PD-L1增加的潜在机制，这有助于肿瘤免疫逃逸，阻断PD-1/PD-L1信号通路能够恢复被无丝氨酸/甘氨酸饮食（−SG饮食）招募的CD8⁺T细胞的功能，表明了将-SG饮食与免疫治疗相结合具有增强癌症免疫治疗效果的潜力。

接下来，研究团队开展了一项单臂、1期临床试验（ChiCTR2300067929），以评估-SG饮食治疗晚期实体瘤（10名结直肠癌患者、4名肺癌患者、3名食管癌患者、2名胃癌患者、1名肝癌患者）的安全性和可行性。

临床试验结果显示，无丝氨酸/甘氨酸饮食（−SG饮食）在调节全身免疫方面是可行且安全的，可以在临床上用于癌症治疗。这也是首次在临床实践中发现-SG饮食可破坏全身氨基酸稳态，并对晚期实体瘤患者产生持久影响。

总的来说，该研究表明，该研究证明了无丝氨酸/甘氨酸饮食（−SG饮食）对肿瘤细胞和CD8⁺T细胞均有影响。这种饮食模式显著降低了血液中的丝氨酸和甘氨酸水平，阻碍了它们被肿瘤细胞吸收，从而抑制了肿瘤生长。此外，这种饮食模式还诱导肿瘤细胞释放趋化因子（例如CCL5、CXCL11），将CD8⁺T细胞招募到肿瘤部位，并增强其靶向肿瘤的能力。然而，肿瘤细胞可能通过乳酸化修饰（lactylation）来稳定PD-L1的表达，从而降低CD8⁺T细胞的功能。因此，抑制PD-1/PD-L1通路可以恢复CD8⁺T细胞的功能，增强抗肿瘤反应。

研究团队还开展了一项1期临床试验，初步证实了-SG饮食在实体瘤治疗中的可行性、安全性和潜在疗效。这些结果提示了一种将-SG饮食和免疫疗法相结合的癌症治疗新策略。

论文链接：

https://www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00415-7

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