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撰文丨王聪
编辑丨王多鱼
排版丨水成文
衰老（Aging）是一种基本的生物学过程，伴随着细胞功能的逐步衰退，是由累积的分子损伤驱动的。皮肤衰老既受年龄增长等自然过程的影响，也受环境因素的影响，尤其是紫外线（UV）引起的光老化（photoaging），导致结构和生理上出现显著且有害的变化，包括干细胞耗竭导致的表皮变薄以及与胶原蛋白产生减少相关的皮肤萎缩。这些变化的复杂性以及皮肤作为抵御外部环境屏障的重要性，凸显了迫切需要有效的策略来对抗皮肤衰老，减轻其不利影响。针对皮肤衰老及相关疾病，研究者们提出了多种治疗方法，包括维甲酸治疗、强脉冲光治疗、激光治疗以及富含血小板的血浆疗法和间充质干细胞疗法等生物学方法。尽管如此，让皮肤“返老还童”的有效治疗方法仍有待阐明，尤其是针对皮肤衰老的内在和外在机制的治疗方法。这可能与我们目前对不同类型皮肤细胞在衰老过程中发生的分子变化的不完全了解有关。以往的研究主要集中在针对成纤维细胞的衰老和年轻化机制。然而，治疗皮肤衰老的方法还必须考虑受衰老过程影响的其他皮肤细胞群（例如基底干细胞）。因此，皮肤衰老的复杂性和目前治疗方法的局限性，强调了我们需要更详细的实验研究来揭示介导皮肤衰老过程的基本途径。2024年11月13日，哈佛大学医学院 George Church、Li Li 等在预印本平台 bioRxiv 发表了题为：Human skin rejuvenation via mRNA 的研究论文。该研究发现基底干细胞中的ATF3是皮肤衰老的关键调控因子，随着年龄的增长，ATF3的表达水平显著下降，导致细胞衰老的增加，并改变角质形成细胞介导的成纤维细胞的胶原蛋白生成。在此基础上，研究团队开发了ATF3靶向的mRNA疗法，显著降低了皮肤衰老水平，大幅增加了成纤维细胞胶原蛋白生成水平（提升200%），为人类皮肤年轻化提供了一种新型、针对性的治疗方法。在这项最新研究中，研究团队利用单细胞组学技术开发了一个全面的人类皮肤衰老单细胞图谱，分析了来自年轻人、中年人和老年人的皮肤样本（包括暴露部位和防晒部位），提供了不同年龄和皮肤状况下差异基因表达模式的详细图谱，揭示了各种皮肤细胞类型（包括表皮干细胞、成纤维细胞、毛囊细胞和内皮细胞）的年龄相关细胞组成及功能变化。
基于该图谱，研究团队发现，相比其他皮肤细胞类型，基底干细胞（basal stem cell）是一个随着年龄增长而变化程度更高的细胞类型。研究团队进一步鉴定了基底干细胞中的ATF3是皮肤衰老的关键调控因子，随着年龄的增长，ATF3的表达水平显著下降（下降约20%），导致细胞衰老的增加，并改变角质形成细胞介导的成纤维细胞胶原的生成。基于这一发现，研究团队开发并在验证了一种基于mRNA的靶向ATF3的创新治疗方法，以减轻皮肤衰老的影响。
具体来说，研究团队体外合成了ATF3 mRNA，结果显示，ATF3 mRNA处理的皮肤细胞衰老水平下降了25%，处理的基底干细胞增殖增加20%以上。重要的是，该研究还发现，角质形成细胞和成纤维细胞之间的细胞通讯是治疗干预的关键组成部分，ATF3挽救的基底细胞将成纤维细胞的胶原蛋白生成显著提高了约200%。这种新疗法显示出在细胞水平上逆转皮肤衰老的显著潜力，解决了内在和外在的衰老机制。mRNA疗法通过角质形成细胞和成纤维细胞之间的串扰（crosstalk）使成纤维细胞恢复年轻活力基于上述发现，研究团队得出结论——ATF3靶向的mRNA疗法通过调节特定的细胞机制有效地逆转了皮肤衰老的影响，为人类皮肤年轻化提供了一种新型、针对性的治疗方法。近年来，George Church 对抗衰老研究展现了很大兴趣，2019年11月，他在《美国国家科学院院刊》（PNAS）上发表了一篇题为：A single combination gene therapy treats multiple age-related diseases 的研究论文【2】。在这项研究中，他们尝试使用腺相关病毒（AAV）递送抗衰老基因的基因疗法来治疗多种年龄相关疾病。他们选择了三个长寿相关基因——FGF21、αKlotho和sTGFβR2，使用AAV载体来递送这些基因，将它们单独使用或组合使用，有望治疗肥胖症、2型糖尿病、心力衰竭和肾衰竭这些年龄相关疾病。在这项这项研究成果的基础上，George Church 创立了一家名为 Rejuvenate Bio 的抗衰老研究公司，该公司致力于开发靶向基因疗法，用于治疗衰老和年龄相关疾病。该公司正在开发多款基因疗法，同时推进对宠物狗和人类的临床试验，该公司表示，开发宠物狗基因疗法将为进一步的人类临床研究提供早期收入来源。George Church 曾表示：如果有100亿美元，就应该用来研究抗衰老。人类的寿命没有上限，但自己的目标不是让人长生不老，而是研究如何逆转衰老、治疗衰老相关疾病。现阶段自己想做的是开发出一种能治愈多种衰老相关疾病的药物并获得FDA批准上市。1. https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2024.11.12.623261v12. https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.1910073116
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