胶质母细胞瘤（GBM）是脑肿瘤中的“绝症”，以其高度侵袭性和耐药性闻名。尽管目前的标准治疗手段包括手术、放疗和化疗，但复发几乎不可避免，患者的中位生存期仅为15个月。其复杂的肿瘤异质性和强侵袭性是导致治疗失败的关键原因。
GBM的异质性体现在细胞状态的动态切换能力上，包括神经前体样（NPC-like）、少突胶质细胞前体样（OPC-like）、星形胶质细胞样（AC-like）及间充质样（MES-like）四种状态。这些状态具有高度可塑性，使肿瘤细胞能够适应治疗压力，产生耐药性。而GBM的侵袭性表现为肿瘤细胞向周围脑组织扩散并潜伏，为复发埋下隐患。然而，周围浸润区域的肿瘤细胞数量稀少，与正常细胞混杂，给深入研究带来了挑战。
2024年11月22日，华大生命科学研究院陈亮、顾颖团队与武汉大学刘宝辉团队合作，在 Science 子刊 Science Advances 上发表了题为：Single-cell multi-omics sequencing uncovers region-specific plasticity of glioblastoma for complementary therapeutic targeting 的研究论文。
该研究利用华大的单细胞多组学技术，首次揭示了GBM核心区（TC）和周围脑组织区（PTB）的显著分子差异，提出联合靶点治疗的精准策略，为攻克GBM复发提供了新希望。
相关研究数据已上传至CNGB网站（https://db.cngb.org/cnsa/; CNP0003766）。此外，研究团队构建了交互版的在线网页，方便研究人员进行探索。
https://db.cngb.org/cdcp/visualization?project=CNP0003766
深入挖掘肿瘤的区域特性
研究团队从GBM患者中分别采集TC区和PTB区样本，利用单细胞RNA测序（snRNA-seq）和单细胞染色质可及性测序（snATAC-seq）技术对细胞的基因表达和染色质开放状态进行了全面解析。
图1、胶质母细胞瘤的多组学图谱
细胞状态的动态转换：核心区的肿瘤细胞主要呈现星形胶质细胞样（AC-like）状态，而周围区域的肿瘤细胞则更偏向少突胶质细胞前体样（OPC-like）状态。这表明肿瘤细胞在扩散过程中会发生状态转变，以适应新的环境。 关键转录因子的活性差异：激活蛋白1（AP-1）在核心区域活性显著，而在周围区域活性下降；而BACH1则相反，其在周围脑组织中活性显著增强。
图2、胶质母细胞瘤的区域异质性
这些结果揭示，GBM肿瘤细胞的异质性不仅体现在不同状态的共存，还受到区域特异性分子机制的调控。这些发现为探索新的治疗靶点提供了重要线索。
联合靶点治疗显著提升疗效
体外实验：研究团队利用ERK1/2抑制剂ulixertinib抑制AP-1，基因敲降BACH1。结果显示，联合抑制AP-1和BACH1比单一靶点治疗更显著地抑制了肿瘤细胞的增殖和迁移，同时诱导了更强的细胞凋亡。 体内实验：在小鼠异种移植模型中，使用ulixertinib抑制AP-1，并通过基因敲降或FDA批准的小分子药物hemin降解BACH1。联合治疗显著延缓了肿瘤的生长速度，降低了周围脑组织中侵袭性肿瘤细胞的存留，并大幅延长了小鼠的生存期。
研究团队指出，AP-1与BACH1的联合抑制能够全面覆盖GBM核心区和周围区域的肿瘤细胞，有效克服肿瘤异质性和侵袭性带来的治疗难题。
图3、胶质母细胞瘤的联合靶点治疗
探索精准治疗新方向
这项研究不仅揭示了GBM肿瘤细胞的区域特性及其分子调控机制，还提出了一种双靶点联合治疗的精准策略，为未来GBM的治疗提供了全新思路。
未来，研究团队计划结合空间转录组学技术，进一步探究GBM肿瘤细胞的动态变化，绘制更精细的时空分子图谱，以推动个性化治疗方案的开发。
华大生命科学研究院陈亮研究员、武汉大学人民医院刘宝辉主任医师、华大生命科学研究院顾颖研究员为论文共同通讯作者。武汉大学生命科学学院博士研究生王昕、武汉大学人民医院博士研究生孙前、华大生命科学研究院联合培养博士研究生刘田宾为论文并列第一作者。
陈亮研究员现为杭州华大生命科学研究院细胞组学技术中心负责人，中心基于华大单细胞、时空组学与单分子纳米孔测序平台，专注于新一代组学技术研发及其在生命科学研究与临床实践中的应用。华大生命科学研究院是华大集团下属的非盈利板块，是华大集团创新科技的核心力量与发动机。杭州华大生命科学研究院是研究院在杭州的重要布局，搭建“五中心三平台”，即新一代组学技术、合成生物学、衰老与再生、细胞治疗、脑科学五大研究中心，单细胞时空组学、高通量测序、高通量基因操控三大平台。自2022年落地以来，已发表44篇高水平论文，其中CNS系列16篇，部分成果相继入选“2022年中国生命科学十大进展”、“2023年中国神经生物学六大进展”，并获批省级新型研发机构、全省空间组学重点实验室。现已初步形成“研学产”一体化发展布局，未来研究院将围绕基因组学核心技术突破、前沿科学发现、产业应用孵化、国际标准建立、国际一流人才高地等建设打造全球基因组学研学产战略高地。杭州研究院热切期待组学技术研发专家、青年学者加盟，共同推动生命健康新一轮产学研的创新科技升级，如感兴趣，请投递简历至：shenyunya@genomics.cn
https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.adn4306
