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增加的新生脂肪生成是肥胖人群中代谢功能障碍相关脂肪肝病（MASLD）的标志，但肝脏脂肪变性和代谢功能障碍相关脂肪肝病的宏观营养素驱动因素尚未完全明确。
基于此，2024年10月25日广州实验室傅肃能研究团队在Cell Metabolism杂志发表了“Amino acid is a major carbon source for hepatic lipogenesis”，研究揭示了氨基酸是肝脏脂肪生成的主要碳源。
作者发现在人类中，与碳水化合物或脂肪相比，饮食蛋白质是MASLD的主要营养风险因素。离体示踪研究表明，氨基酸是小鼠肝细胞中三羧酸（TCA）循环和脂肪生成的主要碳供应者。在体内，膳食氨基酸在促进肝脏脂肪酸合成方面的效率是葡萄糖的两倍。肥胖的发生通过还原羧化进一步推动氨基酸进入脂肪酸合成，而干预将氨基酸碳源从脂肪生成中转移可以减轻肝脂肪变性。最后，低蛋白饮食（LPDs）不仅可以防止肥胖小鼠体重增加，还可以减少肝脏脂质积累和肝脏损伤。总的来说，这项研究揭示了氨基酸在肝脏脂肪生成中的重要作用，并提出了一个未被充分认识的MASLD的营养干预靶点。
图一 氨基酸，而不是葡萄糖是肝脏TCA循环的主要底物
肝脏是体内氨基酸分解代谢的主要场所。基于公共人类组学数据库的转录组分析显示，与糖酵解基因相比，肝脏中氨基酸代谢基因的富集程度非常高。细胞外通量分析显示，氨基酸氧化占线粒体呼吸的约33%，其次是脂肪酸占12.4%，作为葡萄糖替代物的丙酮酸占4%。为了全面评估肝脏营养代谢，作者使用均匀13C标记的葡萄糖和谷氨酰胺（体内最丰富的氨基酸）作为代表性示踪剂，在小鼠原代肝细胞中进行了平行同位素示踪。用13C-葡萄糖孵育的原代肝细胞完全标记了糖酵解代谢物，但并未标记TCA中间体，这证实了细胞外通量分析中识别的阻止丙酮酸进入肝脏TCA的代谢屏障。葡萄糖驱动的原代肝细胞的氧气消耗率（OCR）几乎无法检测到（<5%），13C-谷氨酰胺轻易标记了TCA中间体，效率比葡萄糖高约10倍。
图二 葡萄糖和氨基酸的体内代谢通量
作者通过给小鼠喂食一种模拟饮食的混合饮料（15%葡萄糖 + 5%氨基酸，3:1）来量化氨基酸对肝脏从头脂肪生成（DNL）的作用。标记的葡萄糖和氨基酸在不同程度上标记了葡萄糖代谢、核苷酸合成和TCA循环代谢物。大多数必需氨基酸（EAAs）被迅速吸收，并在血浆中显示出高标记效率，而一些非必需氨基酸（NEAAs），如谷氨酰胺/谷氨酸，可能在肠道中被大量清除。此外，血浆和肝脏中的乳酸和丙氨酸被标记的葡萄糖明显标记，即碳水化合物首先转化为有机酸并释放入循环，然后再用于能量生产。这些数据表明，肝脏中膳食葡萄糖的利用是通过其在肝外组织中初步转化为有机酸、乙酸和NEAAs来促进的，而肝细胞几乎不在原位分解葡萄糖以用于能量生产或脂质合成。膳食氨基酸和葡萄糖都是肝脏DNL的重要底物来源。
图三 低蛋白饮食可以改善肝脂肪变性
为了进一步研究氨基酸驱动的DNL对MASLD的影响，作者将患有肝脂肪变性的ob/ob小鼠分别饲喂标准饮食或低蛋白饮食（LPD）达3周，随意进食。蛋白质限制减少了食物和水的摄入，并防止体重增加。组织学分析显示，肝脏脂质积累减少，伴随着肝脏损伤的缓解。从机制上讲，LPD抑制了大多数脂肪生成基因的表达，包括Scd1/2、Acly、Acss2、Fasn和Fabp5。MASLD风险基因Pnpla3也显著下调。基因集富集分析证实脂肪酸代谢是最被下调的途径。相比之下，与核糖体和胆汁酸代谢相关的途径被上调，可能是通过补偿机制实现的。采用低蛋白GAN（LP-GAN）饮食的ob/ob小鼠显示出降低的体重和肝脏质量。肝脏中脂肪生成和脂滴形成基因的表达被抑制，而Atgl（催化甘油三酯脂肪分解的酶）的表达则上调。蛋白质限制不仅减少了肝脂肪变性，还降低了血浆胆固醇水平和丙氨酸氨基转移酶（ALT）活性。然而，并没有在GAN MASH模型中观察到低蛋白摄入对肝纤维化的明显逆转。
总结
近年来，研究主要集中在膳食碳水化合物和脂肪对代谢相关脂肪性肝病的影响，而对蛋白质摄入的关注较少。该研究确定肝脏脂肪酸合成的碳源对于理解MASLD的发病机制至关重要，有助于开发针对性的治疗策略，减少肝脏脂肪积累。了解不同碳源在DNL中的作用，可以为个性化治疗提供依据，根据患者的具体代谢状况制定治疗方案。通过调控特定碳源的代谢途径，可以预防MASLD的发生和发展，降低肥胖人群的患病风险。
https://doi.org/10.1016/j.cmet.2024.10.001
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