Nat Commun丨有危险，快点跑！警觉驱动加速运动的神经机制

文摘 2024-11-18 10:38 上海

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运动行为涉及多种协调，需要整合多个运动神经回路。然而，控制情绪驱动的加速运动神经回路机制仍然不清楚。

基于此，2024年11月14日浙江中医药大学陈忠研究团队在Nature communications杂志发表了“Histamine-tuned subicular circuit mediates alert-driven accelerated locomotion in mice”揭示了组胺调节的下托回路介导小鼠警觉驱动的加速运动。

作者剖析了从结节乳头体核（tuberomammillary nucleus, TMN）到下托（subiculum, SUB）的投射促进了警觉驱动的加速运动。发现TMN组胺能神经元对自然和警觉加速中的高速运动都有反应。在基础条件下，TMN-SUB回路足以放大从低速到高速运动的加速运动，但并非必需。但在警觉条件下，对于调节高速逃避行为中的加速运动既是充分的也是必要的。TMN组胺能神经元通过组胺H2受体（H2R）激活SUB谷氨酸能“快速运动细胞”，这些细胞投射到颗粒压后皮层（retrosplenial granular cortex, RSG）。这项研究揭示了组胺调节的SUB回路在小鼠警觉驱动的加速运动中的关键作用，为理解警觉下本能行为的神经回路机制提供了理论基础。

图一加速运动增加了TMN组胺能神经元的钙活动

为了探究运动期间TMN组胺能神经元的反应，作者量化了HDC-CreERT2: Ai47杂交小鼠运动诱导的c-fos表达。HDC-CreERT2: Ai47杂交小鼠以高效率和特异性标记TMN组胺能神经元，发现TMN组胺能神经元被跑步机运动训练激活。为了动态评估不同运动阶段的神经元反应，在HDC-CreERT2小鼠的TMN组胺能神经元表达GCaMP6m并进行光纤记录。监测了自由运动小鼠在旷场测试中TMN组胺能神经元的钙活动，并发现当小鼠在加速运动时，随着运动速度的增加，TMN组胺能神经元的活动显著增加。在转帮测试中随着转棒速度的加快，钙信号并没有随后增加。随后使用包括加速和减速状态的跑步机测试探讨TMN组胺能神经元活动是否对运动速度的变化做出反应。TMN组胺能神经元活动在加速期间增加，在减速运动期间保持不变。这些发现表明TMN组胺能神经元活动特别响应一般的加速运动。组胺在调节睡眠-觉醒节律和注意力行为中发挥着关键作用，被认为是大脑中的潜在警觉信号。自由运动和逃避行为都被认为是主动运动过程，而加速运动作为关键的启动因素，在很大程度上决定了动物的逃避能力。接下来在各种警觉行为期间监测TMN组胺能神经元的活动，发现在探索过程中的固有警觉行为期间，TMN组胺能神经元的钙活动增加。然后，将小鼠置于与更高威胁水平相关的两种行为：新奇物体接近和水喷雾测试，新奇物体接近涉及视觉探索，而背部水喷雾则引发了对触觉源的警觉行为，这两种都是引发警觉的危险信号。面对接近的不熟悉物体或水喷雾后，TMN组胺能神经元的活动增加。这些数据表明，TMN组胺能神经元的活动是对不同的警觉行为的反应。逃避行为的特征是加速奔跑或从感知到的威胁中跳开，通常发生在高度警觉的状态。为了模拟小鼠在自然中面对天敌或入侵者时诱导的警觉诱导的逃避行为，作者的研究中使用了社交攻击-逃避测试。记录了在警觉-逃避行为期间TMN组胺能神经元的钙活动的变化，并发现当小鼠表现出更高的加速度时，钙信号迅速增加，即使运动速度恢复到基线水平后，仍然保持高水平。这表明TMN组胺能神经元在与警觉相关的情绪反应期间被强烈激活。总之，TMN组胺能神经元的活动特别响应中性和警觉条件下的加速运动。

图二 TMN-SUB组胺能回路在警觉状态下双向调节加速运动

接下来作者利用光纤记录，发现在光刺激TMN-SUB末端时，SUB中的组胺浓度升高，表明SUB中组胺能回路的功能激活。在激活TMN-SUB回路时，小鼠的速度短暂增加，这表明这一组胺能回路可能促进加速运动。作者分析了自由运动的运动量指标，并发现激活TMN-SUB回路导致在旷场中总运动距离增加。接下来对小鼠的速度进行了分类：超低速（0–0.01 m/s）、低速（0.01–0.02 m/s）、中速（0.02–0.05 m/s）、高速（0.05–0.1 m/s）和超高速（0.1–0.5 m/s）。光刺激导致在超低速运动中花费的时间减少，而在超高速运动中花费的时间增加。分析每个速度段的运动距离，作者发现激活TMN-SUB回路的促运动效应是由增强超高速和高速运动以及减少超低速运动驱动的。激活TMN-SUB组胺能回路增加了警报逃避行为中的距离和逃避最大速度。这些数据表明，光遗传激活TMN-SUB组胺能回路在中性和警觉条件下都增强了从低速到高速运动的加速运动。光遗传抑制TMN-SUB组胺能回路在中性和警觉条件下对运动没有影响。这可能归因于在中性和警觉条件下相对低的组胺活性。然而，在警觉条件下，光遗传失活TMN-SUB组胺能回路减少了警报逃避行为中的距离和逃避最大速度。以上数据表明，虽然TMN-SUB组胺能回路在中性和警觉条件下促进加速运动是充分但不是必要的；而在警觉条件下，TMN-SUB组胺能回路对调节加速运动既是充分的也是必要的。

图三化学遗传学抑制SUB谷氨酸能神经元可以阻断TMN-SUB组胺能回路的促运动效应

作者进一步深入研究了SUB中的下游细胞类型，其中包括主要的长投射兴奋性谷氨酸能神经元和次要的局部抑制性GABA能神经元。采用了一种活动依赖的神经标记方法发现86.5%的TMN-SUB激活的SUB神经元与CaMKIIα（谷氨酸能神经元标记物）重叠，没有与GABA能神经元标记物重叠。发现TMN-SUB末端的光遗传激活直接增加了SUB谷氨酸能神经元的活动，表明TMN组胺能神经元直接投射到并功能上激活SUB谷氨酸能神经元。SUB谷氨酸能神经元的活动随着加速运动而增加，特别是在旷场测试中加速的起始阶段和转棒测试。有趣的是，作者发现SUB谷氨酸能神经元的活动在加速运动期间比基线增加，并在减速运动期间与最大速度运动期间相比减少。警觉行为激活了SUB谷氨酸能神经元，特别是在警觉逃避行为中的加速运动期间。这些发现表明，SUB谷氨酸能神经元动态响应运动速度。SUB谷氨酸能神经元的化学遗传学激活增加了小鼠的总运动距离和平均速度，这表明高速和超高速运动增强，而超低速和低速运动的比例减少。化学遗传学失活SUB谷氨酸能神经元单独对运动有轻微的抑制作用，但它有效阻断了TMN-SUB组胺能环路光刺激诱导的加速运动。以上结果表明SUB谷氨酸能神经元作为TMN-SUB组胺能回路的下游效应器，推动加速运动。

总结

本研究确定了TMN组胺能神经元在一般加速运动中的关键作用，尤其是在与警觉相关的的情绪反应中，揭示了投射到SUB的组胺能回路。该研究为理解在警觉驱动的加速运动期间的神经回路机制提供了理论基础。

文章来源

https://doi.org/10.1038/s41467-024-54347-2

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