Scie Adv丨从“饿了”到“吃吧”，大脑怎么让你动起来？揭开进食的神经密码

文摘 2024-11-12 08:25 湖南

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为了维持能量稳态，动物通过一系列生理过程和进食行为来调节自身的能量水平。早期研究探讨了进食行为中的心理因素，并引入了“需求”和“动机”概念。驱力-减少理论认为，当动物的内部状态偏离稳态时，会产生动机驱力，从而引发进食行为。这一理论帮助理解进食行为的机制，但难以探讨其神经基础。由于传统模型缺乏定量细节，无法预测动机行为的大脑神经动态。现代的理论计算模型在皮层和边缘系统的神经机制方面有所进展，但尚未有效解释稳态过程。近年来，一些研究将强化学习理论扩展到稳态视角，但尚不清楚下丘脑神经元是否能通过这些理论得到规范性解释。在经典的驱力-减少理论中，动物内部状态的“当前缺失”被认为是驱动行为的关键，动物不仅监测这种缺失，还利用外部信息预测未来的稳态变化。需求的积累转化为动机，帮助动物进行高效的行为。动机可分为探索性动机（寻找目标）和目标导向动机（获取目标）。下丘脑弓状核（arcuate hypothalamus, ARC）中的黑皮质素相关肽（Agouti-related peptide, AgRP）神经元是进食行为的关键调控者，尽管其在稳态中的功能尚未完全明确。研究表明，AgRP神经元在禁食期间被激活，编码食物需求，并对食物预期信号做出反应。然而，也有研究指出，即便AgRP神经元失活，其残余放电仍能编码与食物相关的动机，推动动物进行觅食行为。此外，位于侧下丘脑的瘦素受体神经元（leptin-receptor neurons in the lateral hypothalamus, LH^LepR）在进食期间激活，类似于AgRP神经元的作用，增强进食行为的发生。尽管AgRP和LH^LepR神经元被认为是进食行为的主要驱动因素，但两者的功能差异尚未得到明确阐明。

基于现有研究，首尔国立大学医学院的Hyung Jin Choi团队和韩国基础科学研究所神经成像研究中心的HyungGoo R. Kim团队开发了一种计算模型，能够预测神经活动和行为的时间动态，并区分不同下丘脑神经元群体的功能角色。该模型通过预测性地定义“需求”，成功解释了神经活动和行为之间的关系，并在此基础上提出了一个新的理论框架。研究团队将“动机”定义为目标导向动机，即在意识到目标可得性后产生的动机。通过将外部信息视为“预测收益（或损失，predicted gain or loss）”，并据此更新“预测缺失（predicted deficit）”，他们提出这种“预测缺失”能够反映动物对食物的总体需求。这一需求作为大脑中的稳态基础，能够快速计算出未来回归稳态所需的需求量。基于这一理论框架，研究人员深入探讨了下丘脑神经元中与食物需求和动机相关的神经编码机制。这项研究成果A normative framework dissociates need and motivation in hypothalamic neurons已发表在Science Advances上。

图源 Science Advances

研究人员首先提出了一个规范性的框架，用于理论上区分进食行为的神经基础，即食物缺失（food deficit, D_f）是与时间t的稳态状态（homeostatic state, H_t）相关的函数，可以通过稳态设定点的偏差来定义。为了优化生存，动物利用外部信息预测未来的状态，未来的预测变化（predicted change）由外部信息引起的未来缺失变化构成，而预测缺失（predicted deficit）则是当前食物缺失与所有未来预测变化的总和。研究表明，预测缺失应作为动物计算当前食物需求（need）的依据，但仅凭需求不足以驱动进食行为，因为它会延迟食物的获取；相反，动机（motivation），即需求的积累，才是产生快速、高效行为的驱动因素。通过计算模拟，研究定义了食物动机强度为需求的积累，并结合了外部因素的影响。当动机超过某一阈值时，行为开始产生。为了识别哪些下丘脑神经元与需求或动机相关，研究采用了模型拟合分析，并根据这一框架生成了需求和动机的时序，通过GCaMP6s传感器对神经反应动态的建模，研究最终通过最小化预测与实际神经反应之间的差异，获得了最佳拟合参数。

图1 规范框架概述和计算分析以区分需求和动机

为了区分下丘脑神经元在需求和动机中的作用，研究人员使用了AgRP-cre和LepR-cre小鼠，通过注射含有GCaMP6s的病毒并在弓状核（ARC）或外侧下丘脑（LH）植入光纤进行神经活动记录。实验设计旨在通过预测食物目标的增益事件来激活神经元，包括两种情况：寻求启动（预测食物发现）和接触（预测营养吸收）。根据模型，动物在寻求和进食食物的过程中，增益事件（如寻求启动和接触）会引起未来缺失的变化，减少未来的需求，从而缓解预测缺失。在这一过程中，需求减少的同时，动机会因需求的积累而增加。在寻求启动实验中，记录显示AgRP神经元的活动在自愿寻求启动时开始减少，而LH^LepR神经元的活动则开始增加。通过拟合比较，AgRP神经元的活动更符合需求模型，而LH^LepR神经元的活动更符合动机模型。同样，在接触实验中，AgRP神经元的活动在接触食物时开始减少，而LH^LepR神经元的活动则开始增加，这与需求和动机模型的拟合结果一致。

图2 诱导预测增益事件将AgRP和LH^LepR神经元分别解耦为需求和动机

为了进一步区分下丘脑神经元的功能，研究人员在引发食物目标预测损失的事件中检测神经活动，包括两种情况：不可达（预测长时间饥饿）和放弃（预测食物丧失）。在不可达实验中，模型预测损失会导致需求增加，因为动物的目标期望从可能实现转变为无法实现，从而导致未来缺失的增加；然而由于不可达阻碍了目标的实现，动机并不会改变。记录结果显示，在不可达事件中，AgRP神经元的活动增加，而LH^LepR神经元的活动保持稳定，这与需求模型和动机模型的拟合结果一致。在放弃实验中，模型预测损失增加了需求并抑制了动机，AgRP神经元的活动在放弃进食时增加并持续活跃，而LH^LepR神经元的活动则减少，这更符合动机模型。进一步的模型拟合结果和行为实验显示，在动物主动放弃进食时，AgRP和LH^LepR神经元的活动具有显著差异。通过无偏的维度减少方法，AgRP和LH^LepR神经元的时间动态特征也得到了进一步的区分。这些实验结果表明，AgRP神经元主要与需求相关，而LH^LepR神经元则与编码动机密切相关。

图3 诱导预测损失的事件将AgRP和LH^LepR神经元分别解耦合为需求和动机

为了进一步验证下丘脑神经元的功能，研究人员设计了多预测增益/损失实验，模拟自然进食行为中多个连续事件对能量稳态的影响。在该实验中，禁食小鼠首先将经历多个预测增益事件，随后是食物接触结束事件（预测增益完成），最后面临的是预测损失事件（不可达）。根据模型分析，需求在预测增益时减少，并在不可达时反弹增加；而动机则在食物可接触时增加，并在食物摄入后急剧下降，在不可达事件时保持不变。为了适应任务中事件发生的时间差异，研究人员对每次试验的神经活动进行模型拟合，发现AgRP神经元与需求模型的拟合最好，而LH^LepR神经元则与动机模型的拟合最好。进一步的交叉验证和模型比较表明，需求模型和动机模型的预测能力优于反向模型，且在复杂的多事件测试中能够清晰地区分这两种模型。研究结果还表明，AgRP和LH^LepR神经元在预测食物摄入的任务中表现出时序性差异，这与需求和动机在不同阶段的作用相一致。总之，更多的自然化的行为学实验的数据表明，AgRP和LH^LepR神经元的活动分别对应需求和动机，并且具有时序可分性。

图4 基于多种预测的事件和理论驱动模型将AgRP神经元和LH^LepR神经元分别视为需求和动机

为了验证理论驱动模型的预测，研究人员通过激活下丘脑神经元来操控行为。在这项实验中，他们向ARC或LH区域注射了ChR2（channelrhodopsin）病毒并植入光纤，激活目标神经元10秒钟。根据计算模型预测，激活需求神经元（如AgRP神经元）会导致需求迅速升高，并逐渐积累动机，直到动机达到行为启动阈值，从而引发进食行为。一旦激活停止，需求会归零，而动机会逐渐减少，进食行为在动机低于阈值时停止。相反，激活动机神经元（如LH^LepR神经元）会迅速提高动机，直接超过行为阈值，启动进食行为。激活停止后，动机突然下降，导致进食行为立即停止。实验结果表明，AgRP神经元的激活导致进食行为持续，即使神经元激活停止；而LH^LepR神经元激活的进食行为则在激活停止后立刻终止。通过模型拟合，AgRP和LH^LepR神经元激活引发的行为分别与需求模型和动机模型的拟合较好，进一步验证了理论模型的准确性。这些结果清晰地区分了下丘脑神经元的功能，确认AgRP神经元与需求相关，LHLepR神经元与动机相关。

图5 基于理论的模型将从AgRP和LH^LepR神经激活引发的行为活动区分为基于需要的行为和基于动机的行为

该研究揭示了下丘脑神经元在进食行为中的功能角色，特别是需求和动机的神经编码机制。研究通过设计多预测增益/损失实验，模拟自然进食行为中的多个连续事件，发现AgRP神经元与食物需求的计算密切相关，而LH^LepR神经元则与动机的积累和调节有关。通过模型拟合分析，研究明确了这两类神经元在不同任务阶段的时序性差异，表明它们在食物预测、获取和摄入过程中发挥不同的作用。此外，研究结果表明需求和动机的计算不仅具有时序性差异，还在复杂的多事件任务中能清晰区分，推动了对进食行为调控机制的深入理解。

未来的研究可以进一步探索其他下丘脑神经元群体在进食动机中的作用，结合更多的更自然化的行为学实验，深入揭示神经网络如何协调不同生理需求与外部刺激的整合，以期为食欲调控、肥胖治疗等领域提供新的理论依据和实践指导。

原文地址

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ado1820

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