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多巴胺系统是大脑神经生物学框架的核心组成部分，负责控制运动和奖赏反应，并在各种脑疾病中扮演着重要角色。在这一复杂的网络中，黑质纹状体通路（nigrostriatal pathway）是多巴胺神经传递的关键回路，从黑质（substantia nigra）到纹状体（striatum）。然而，单独的功能磁共振成像无法研究大脑活动与其分子基础之间的复杂相互作用。
基于此，2024年10月25日德国图宾根大学Kristina Herfert研究团队在Science Advances杂志发表了论文“Functional PET/MRI reveals active inhibition of neuronal activity during optogenetic activation of the nigrostriatal pathway”揭示了功能性PET/MRI揭示了在光遗传激活黑质纹状体通路期间对神经活动的主动抑制。
功能性磁共振成像（BOLD-fMRI）：BOLD-fMRI 是一种常用的神经影像学技术，通过检测血氧水平依赖（Blood Oxygen Level Dependent, BOLD）信号来反映大脑的活动。BOLD 信号的变化与神经元活动引起的局部血流量和血氧水平变化有关。
正电子发射断层扫描（[18F]FDG-fPET）：[18F]FDG-fPET 是一种分子成像技术，通过注射放射性标记的葡萄糖类似物（[18F]氟代脱氧葡萄糖，[18F]FDG）来测量大脑的代谢活动。[18F]FDG 的摄取量反映了大脑中葡萄糖的代谢率，从而间接反映神经元的活动。在作者的研究中，使用FDG-PET与BOLD-fMRI同步进行的方法，联合使用这两种技术可以更全面地理解大脑功能和代谢的相互关系。
通过光遗传学刺激，同时记录大脑的代谢活动和血流变化，以评估黑质纹状体通路的活动。发现在光遗传学刺激下，黑质纹状体通路的活动被积极抑制。该研究展示了多巴胺如何影响大脑的血流动力学反应，揭示了大脑功能的分子机制。
图一 同时进行的光遗传学[18F]FDG-fPET/BOLD-fMRI实验的时间进程
为了探究黑质纹状体系统并研究选择性多巴胺能调节对神经活动和葡萄糖代谢的影响，作者在大鼠中进行了BOLD-fMRI/[18F]FDG-fPET扫描。这项技术首次应用于人类研究中识别任务相关的大脑网络，但尚未应用于啮齿动物大脑成像。在同时fPET/fMRI获取开始后20分钟开始激光刺激，使用10分钟刺激块和刺激块之间3分钟休息的区块设计。作者进一步将每个刺激块分成60秒的光-开和15秒的光-关周期。fMRI数据分析通过使用规范的血流动力学响应函数对每个10分钟的刺激块进行建模。
图二 黑质纹状体神经元的光遗传学刺激导致大脑基底节区域的BOLD信号变化
基底节是大脑中的一组结构，包括纹状体、伏隔核（nucleus accumbens）、杏仁核（amygdala）、丘脑（thalamus）和中脑（midbrain）等，与运动控制、奖赏处理和情绪调节等功能有关。使用光遗传学刺激黑质纹状体神经元，观察其对大脑不同区域的血氧水平依赖（BOLD）信号的影响。右侧纹状体、伏隔核、杏仁核、丘脑和中脑这些区域在光遗传学刺激期间（60秒刺激块）表现出正向的BOLD信号变化。在刺激期间，BOLD信号增加较为温和，但在刺激终止后，观察到一个显著的BOLD信号超调（overshoot），并在15秒的休息期内迅速恢复到基线水平。左侧纹状体、伏隔核、杏仁核、同侧和对侧运动皮层、初级体感皮层（S1）这些区域在光遗传学刺激期间表现出负向的BOLD信号变化。刺激期间BOLD信号增加温和，刺激终止后出现显著的超调现象，并迅速恢复到基线水平。
图三 黑质致密部刺激的血流动力学和代谢反应的解偶联
在验证了组内fPET分析之后，作者接下来旨在比较由黑质纹状体通路激活所诱导的血流动力学和代谢反应。在SNc光遗传学刺激期间，BOLD-fMRI和[18F]FDG-PET响应在五个关键区域的比较分析。PET和fMRI数据显示，在刺激侧的黑质立即出现信号增加，随后在纹状体和丘脑出现延迟激活，与初级运动皮层和S1的负BOLD-fMRI反应形成对比。
图四 在光遗传学刺激后，纹状体的神经元激活增加，但黑质中未见增加
为了评估两个主要区域中血流动力学和代谢反应，作者在纹状体和黑质中进行了c-fos染色，ChR2大鼠的右侧背侧纹状体中c-fos表达增加。然而，在右侧和左侧黑质之间未观察到c-fos表达水平的差异。这一结果表明在刺激期间黑质中神经元活动的抑制，即使神经元活动受到抑制，某些代谢过程仍然活跃，需要大量的能量。
总结
通过使用同时进行的光遗传BOLD-fMRI和[18F]FDG-fPET成像，能够观察到涉及血流动力学和代谢过程的复杂相互作用，这种综合方法可能有助于识别大脑激活的特定模式。这一研究为理解多巴胺能通路的功能和代谢机制提供了宝贵的见解，为研究神经退行性疾病（如帕金森病）和精神疾病（如抑郁症）提供了新的视角，有助于开发新的诊断和治疗方法。。
10.1126/sciadv.adn2776
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